一、發病原因
1.應激和感染
如腦血管意外、急性心肌梗死、急性胰腺炎、消化道出血、外傷、手術、中暑或低溫等應激狀態。感染，尤其是上呼吸道感染、泌尿系感染等最常誘發。
2.攝水不足
老年人口渴中樞敏感性下降，臥床病人、精神失常或昏迷患者以及不能主動攝水的幼兒等。
3.失水過多和脫水
如嚴重的嘔吐、腹瀉，大面積燒傷患者，神經內、外科脫水治療，透析治療等。
4.高糖攝入和輸入
如大量攝入含糖飲料、高糖食物，診斷不明時或漏診時靜脈輸入大量葡萄糖液，完全性靜脈高營養，以及使用含糖溶液進行血液透析或腹膜透析等情況。尤其在某些內分泌疾病合并糖代謝障礙的病人，如甲狀腺功能亢進癥、肢端肥大癥、皮質醇增多癥、嗜鉻細胞瘤者等更易誘發。
5.藥物
許多藥物均可成為誘因，如大量使用糖皮質激素、噻嗪類或呋塞米 (速尿)等利尿藥、普萘洛爾、苯妥英鈉、氯丙嗪、西咪替丁、甘油、硫唑嘌呤及其他免疫抑制劑等。均可造成或加重機體的胰島素抵抗而使血糖升高，脫水加重，有些藥物如噻嗪類利尿藥還有抑制胰島素分泌和減低胰島素敏感性的作用，從而可誘發HNDC。
6.其他
如急、慢性腎功能衰竭，糖尿病腎病等，由于腎小球濾過率下降，對血糖的清除亦下降。也可成為誘因。
總之，臨床上幾乎所有的HNDC病人都有明顯的發病誘因，動物實驗也說明高滲性昏迷的發生，除原有的糖尿病基礎還有明顯的促發因素，救治時應予查詢和去除。
二、發病機制
HNDC的發病基礎首先是病人已有不同程度的糖代謝障礙，基本病因是胰島素不足和脫水。在某種誘因作用下，使原有糖代謝障礙加重，胰島對糖刺激的反應減低，胰島素分泌減少，肝糖原分解增加，血糖顯著升高。嚴重的高血糖和糖尿引起滲透性利尿，致使水及電解質大量自腎臟丟失。由于患者多有主動攝取水能力障礙和不同程度的腎功能損害，故高血糖、脫水及高血漿滲透壓逐漸加重，最終導致高滲，即HNDC狀態。正常血漿滲透壓維持在280～300mmol/L，其中主要靠血Na 提供，但當血糖明顯增高時也會引起血漿滲透壓升高。
HNDC時，高血糖和高尿糖造成滲透性利尿，尿滲透壓約50%由尿液中葡萄糖來維持，故患者失水常遠較電解質丟失嚴重，加之患者多有主動攝水以維持體內水平衡能力下降及腎功能不全，致使高血糖和脫水更加嚴重。后者加之常伴低血鉀，一則能引起皮質醇、兒茶酚胺和胰高糖素的分泌增加;另則進一步抑制胰島素的分泌，繼續加重高血糖，形成惡性循環，最終導致HNDC發生。
HNDC與DKA不同點，主要是常無或僅有輕度的酮癥酸中毒;多見于中老年人;高血糖、脫水和高血漿滲透壓較DKA嚴重。造成這種差別的發生機制尚未完全闡明，目前認為：
1.HNDC病人有相對較高的胰島素分泌
足以抑制脂肪的分解和酮體的生成，但不能阻止其他誘因造成的血糖升高。也有人認為二者無明顯差異，部分HNDC患者血漿胰島素水平呈現低不可測。
2.病人血漿生長激素和兒茶酚胺水平低于酮癥酸中毒
而這兩種激素均有較強的促進脂肪分解及酮體生成的作用。但同樣有人報道，這兩種激素在二者間無顯著差異。
3.病人脫水嚴重
而嚴重的脫水不利于酮體的生成 老年人，體內水的儲備低于年輕患者，又常可有口渴中樞敏感性降低及腎功能不全等，因而脫水多較酮癥酸中毒嚴重。脂肪酸β-氧化及酮體的生成均需要水的參與，故嚴重脫水可影響酮體的產生。此外，嚴重脫水可造成血液濃縮，腎臟排糖障礙，引起更嚴重的高血糖。
4.病人肝臟生酮功能障礙
腎臟排糖能力下降，致使血糖很高而酮癥很輕 有人發現部分病人血漿非酯化脂肪酸水平而無酮癥，支持肝臟生酮功能存有障礙。正常人在高血糖狀態下，每小時可自尿排出葡萄糖20g，故腎功能正常者血糖一般不會超過27.8mmol/L(500mg/dl)。約90%的本癥病人伴有腎臟病變，排糖功能障礙，使血糖嚴重升高。
5.嚴重的高血糖可能與酮體生成之間有相互拮抗作用
有人試圖解釋本癥病人有嚴重的高血糖卻無明顯的酮癥酸中毒，而酮癥酸中毒病人有顯著的酮癥酸中毒而血糖水平相對較低這一現象，給切除了胰腺的狗注射葡萄糖，可抑制其體內酮體的生成;而大量的脂肪酸氧化，可使患者血漿NAD/NADH的比例下降，糖異生所必需的丙氨酸水平降低，從而抑制肝糖異生作用。
臨床資料表明，HNDC與DKA并非兩種截然不同的病征，二者之間存在著多種多樣的中間類型，形成一個連續的病態譜，二者是這一連續病譜的兩個極端而已。臨床可見不少HNDC患者同時存有酮癥或酮癥酸中毒，而不少酮癥酸中毒患者血漿滲透壓明顯升高。如國外有人報道，275例高血糖性糖尿病急癥中，單純HONK占32%，另外18%在高滲的同時尚有顯著的酮癥酸中毒，而典型的酮癥酸中毒中，26%同時存在著高滲狀態。可見，NHDC和DKA之間可有重疊，稱之為重疊綜合征，例如HNDC伴DKA重疊綜合征，或DKA伴HNDC重疊綜合征等。典型的酮癥酸中毒，不能否定HNDC的診斷;嚴重的高血糖、高滲狀態，有時也可見于酮癥酸中毒患者，這一點在臨床工作中應予以重視。
