本病病因尚不清楚，目前多數認為PSS可能是在一定遺傳背景基礎上再加持久的慢性感染而導致的一種自身免疫性疾病。歸納起來涉及以下幾個方面：
1.遺傳和環境因素本病有明顯家庭史，可能與HLA-DR3、DR6、C4null等基因有關。
2.結締組織代謝異常本病有廣泛的結締組織病變，成纖維細胞培養顯示膠原合成的活性明顯增高，并發現纖維連接素基因有突變，致結締組織代謝異常而導致PSS的發生。
3.感染因素許多患者發病前常有急性感染，如鼻竇炎、咽峽炎、扁桃體炎、肺炎、猩紅熱等。在患者的橫紋肌和腎臟中曾檢出副黏病毒樣包涵體。
4.細胞因子很多細胞因子可對膠原成分的表達起調節作用。如TGFβ不僅對細胞外基質有較強的調節作用，還可影響其他細胞因子，包括IL-1β、TNFα1、PDGF、堿性成纖維細胞生長因子等。
5.免疫異常在PSS患者體內可測出多種自身抗體(如抗核抗體、抗DNA抗體、抗ssR-NA抗體、抗硬皮病皮膚提取液的抗體等)，并見B細胞數增多，體液免疫明顯增強，CIC陽性率高達50%以上，多數患者有高丙球蛋白血癥，部分病例常與系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風濕性關節炎、舍格倫綜合征等并發而形成重疊綜合征。
