胰島素抵抗與代謝綜合征一般治療

　　一、治療

　　TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作用，其不僅可較好地改善糖代謝，且對(duì)許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用。

　　 1.TZD與胰島素抵抗

目前，已有充分的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評(píng)價(jià))，肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗(yàn)評(píng)價(jià))，全身葡萄糖攝取增加44%。在聯(lián)合治療中，二甲雙胍和磺酰脲類藥物聯(lián)合羅格列酮后，胰島素抵抗分別減輕21%和32%，而且其持續(xù)時(shí)間至少達(dá)24個(gè)月或更長(zhǎng)。

　　2.TZD與糖代謝異常

TED類藥物通過(guò)直接或間接的機(jī)制改善胰島素抵抗，同時(shí)保護(hù)B細(xì)胞，對(duì)改善糖代謝有良好的作用。小樣本的研究初步顯示，TZD如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等，可顯著降低IGT、向糖尿病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)性達(dá)56%～88.9%，大范圍多中心的前瞻性評(píng)價(jià)羅格列酮對(duì)糖尿病的預(yù)防研究正在進(jìn)行中。目前大量的中-短期的臨床研究已證實(shí)TED如羅格列酮等單藥治療或與磺酰脲類藥物或雙胍類藥物或胰島素聯(lián)合治療可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS報(bào)告目前傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物(如磺酰脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素等)隨著糖尿病病程的延長(zhǎng)均不能阻止糖尿病病情的惡化和血糖的長(zhǎng)期穩(wěn)定控制，多數(shù)患者在2～3年后隨著病程的延長(zhǎng)，HbAlc漸升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetes outcome progression trial)擬比較評(píng)價(jià)長(zhǎng)期單一藥物羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲(優(yōu)降糖)對(duì)2型糖尿病血糖控制和終點(diǎn)試驗(yàn)的研究正在進(jìn)行中。

　　3.TZD與高血壓

2型糖尿病患者高血壓的發(fā)生率為55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可達(dá)80%～90%，高血壓不僅加速糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)也促進(jìn)微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者前瞻性比較2型糖尿病患者羅格列酮治療組和格列本脲(優(yōu)降糖)治療組，52周后，羅格列酮組(8 mg/d)舒張壓和收縮壓明顯降低(與基線比較)，格列本脲(優(yōu)降糖)治療組舒張壓無(wú)明顯變化，而收縮壓升高;在一項(xiàng)對(duì)24例非糖尿病原發(fā)性高血壓患者(均存在胰島素抵抗)的研究顯示，應(yīng)用羅格列酮(8 mg/d)可明顯增加非糖尿病高血壓患者的胰島素敏感性，降低收縮壓和舒張壓，并且可使其他心血管危險(xiǎn)因素向良性方面轉(zhuǎn)化。為此，一些學(xué)者認(rèn)為今后胰島素增敏劑可能在伴有胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓患者(約50%可能存在胰島素抵抗)的治療將占據(jù)一定位置。

　　4.TZD與脂代謝紊亂

一些大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)顯示，羅格列酮(2～8 mg/d)可使HDL-C升高10%～14%，甚至達(dá)20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致動(dòng)脈硬化的成分)。多數(shù)研究報(bào)告羅格列酮對(duì)空腹TG無(wú)明顯作用。

　　5.TZD與血漿PAI-1水平

在血管內(nèi)，纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶，分解血管內(nèi)的纖維蛋白-血小板凝塊，而PAI-1是體內(nèi)組織型纖溶酶原激活物的主要生理性抑制劑，以保持體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)處于相對(duì)平衡狀態(tài)。PAI-1水平升高的人群發(fā)生動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)性顯著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病變者血PAI-1明顯升高。一些研究報(bào)告，與安慰劑或雙胍類藥物相比，羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低2型糖尿病患者血漿PAI-1水平。

　　6.TZD與抗炎癥作用

近年來(lái)研究顯示，炎癥反應(yīng)在血管病變，尤其是大血管病變的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中也起了重要作用，血管發(fā)生病變時(shí)，炎癥的全身性標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性臨床研究報(bào)告，CRP不僅可作為預(yù)測(cè)心血管疾病的全身性的標(biāo)志物，同時(shí)還直接或間接地參與了血管損傷，是心血管疾病的危險(xiǎn)因子之一。IL-6水平的高低與血管病變的后果有關(guān)，IL-6是CRP的重要調(diào)節(jié)因子，同時(shí)其尚可誘導(dǎo)胰島素抵抗和血脂紊亂。Haffner等研究顯示，與安慰劑比較，羅格列酮通過(guò)改善胰島素抵抗可明顯降低炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如CRP和IL-6水平。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)可降解基質(zhì)，使單核細(xì)胞更容易浸潤(rùn)血管壁，使動(dòng)脈粥樣斑塊纖維帽趨于更不穩(wěn)定或更容易受損或使斑塊更容易破裂，增加心血管事件的危險(xiǎn)性。文獻(xiàn)報(bào)告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明顯升高，而羅格列酮在治療2型糖尿病時(shí)可明顯降低血清MMP-9水平，提示該藥可能對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊纖維帽起一定的穩(wěn)定作用，但現(xiàn)尚無(wú)確切的證據(jù)證明該藥可防止動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂，有待進(jìn)一步觀察。

　　7.TZD與白蛋白尿

微量白蛋白尿和代謝綜合征常伴隨存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不僅反映糖尿病腎臟損害，且反映廣泛的血管病變，與心血管病變和死亡的危險(xiǎn)性增加密切相關(guān)，有效控制微量白蛋白尿可明顯降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率。Bakris等報(bào)告，在為期52周的研究期間，與磺酰脲類藥物相比，在血糖控制程度相似的情況下，羅格列酮更加顯著地減少微量白蛋白尿，與基礎(chǔ)值相比，尿微量白蛋白排泄減少54%。其減少尿白蛋白排泄的機(jī)制不明，可能與其改善胰島素抵抗，降低血壓或改善血脂譜等有關(guān)，也可能通過(guò)PPARs直接發(fā)揮作用。

　　8.TZD與多囊卵巢綜合征

胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征的重要病理生理基礎(chǔ)之一。一些小樣本的臨床研究報(bào)告TZD如羅格列酮或吡格列酮可誘發(fā)處于生育年齡的多囊卵巢綜合征婦女高雄激素水平降低，恢復(fù)排卵，恢復(fù)月經(jīng)并可導(dǎo)致妊娠。

　　二、預(yù)后

　　理想控制血糖：胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖，長(zhǎng)期高血糖通過(guò)其“糖毒性”進(jìn)一步加重組織如肌肉、脂肪和肝臟組織的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。因此，臨床工作中，針對(duì)2型糖尿病患者的高血糖如通過(guò)合理的降血糖治療，使血糖獲得持續(xù)良好的控制均有助于減輕胰島素抵抗。近年不少臨床研究報(bào)告對(duì)一些新診斷的血糖顯著升高或口服抗糖尿病藥物繼發(fā)失效的2型糖尿病患者，采用胰島素強(qiáng)化治療之后，穩(wěn)定血糖控制，短期內(nèi)可使胰島素抵抗明顯改善，從而有助于其今后血糖的控制。