早期乳腺癌疾病病因
一、發病原因：
1.1）近30年來，有關乳腺癌病因的研究，國內外學者在流行病學和實驗室研究方面取得了許多進展，但迄今為止，其病因尚未完全弄清，各種危險因素在乳腺癌發病中的作用仍在探索中。研究乳腺癌及其相關因素，目的是尋找發病原因，提示高危因素，監護高危人群，以期做到三早(早發現、早診斷、早治療)和干預控制，為乳腺癌的預防和治療開辟新的途徑。
2）盡管目前對乳腺癌病因的認識還比較模糊，但對其危險因素已逐漸有了較多的認識。乳腺癌發病為多種因素，任何單一因素均不能解釋乳腺癌的發病原因，乳腺癌可能是多種因素在一定條件下綜合作用的結果。多數學者認為，下列因素可能與乳腺癌的發病相關。
3）月經和婚姻 月經初潮年齡早是乳腺癌的重要危險因素，認為初潮年齡在12歲以前者，比13歲以后者患乳腺癌的危險性可增加4倍以上，通常認為初潮年齡遲一年，則乳腺癌的危險性可減少約20%。初潮年齡則與兒童的營養、飲食有密切關系，營養得到改善，月經初潮年齡將逐漸隨之提前，這可能與乳腺癌發病率上升有關。另外月經周期長短反映了人一生中所經歷激素水平的變化次數，月經周期短、變化次數多，乳腺受雌激素刺激的次數也多，則乳腺癌發病的危險性就越高。
4）絕經年齡晚增加乳腺癌的危險性，有人統計45歲絕經者比55歲絕經者患乳腺癌的危險性減少50%。絕經前，乳腺癌的危險性大，而絕經后乳腺癌的危險性較小，絕經后僅是絕經前患乳腺癌的1/6。人工絕經后乳腺的乳腺癌的發病率降低。更年期長和月經不規則時間長的婦女，乳腺癌的危險性增大。經研究得知，初潮年齡小，絕經年齡晚，行經年數長為各自獨立的乳腺癌危險因素。未婚是乳腺癌的危險因素，事實表明，未婚女性、結婚晚和婚后持續時間短的女性，乳腺癌的發病率均高。
2.生產和哺乳：
產次是否是直接影響乳腺癌的因素，其結果尚不完全一致，多產次可降低乳腺癌的危險性。Lilinfed認為產次在4次以上的乳腺癌的發病率極低。高產次對乳腺癌有保護作用，可能為胎盤有大量雌三醇(E3)產生，對婦女有保護作用。
有人認為哺乳月數多對乳腺癌的發生有保護作用，考慮與產次的混雜造成的，近年來有人研究認為哺乳是獨立作用的保護因素，尤其對絕經前婦女。但多產需有多哺乳的機會，不哺乳不能視為乳腺癌重要的保護因素。
3.良性乳腺疾病：
乳腺囊性增生病是否屬于癌前期病變，目前尚有爭議。有人認為這種疾病在結婚后或結婚后懷孕時可自行消失，即使復發絕經后也可自愈。20世紀80年代認為乳腺良性病使乳腺癌的危險性可升高達3～6倍，以乳腺囊性增生和乳腺纖維瘤最重要。患有乳腺囊性增生病的病人比無乳腺囊性增生病者乳腺癌的發病率高3～4倍，病理檢查證實約20%～30%的乳腺癌病人并發乳腺囊性增生病。文獻報道乳腺囊性增生病的癌變率為2%～4%，另有報道乳腺囊性增生病人，乳腺癌的發病率可增加2～3倍，這種危險性可持續到確診乳腺囊性增生病30年以后。
乳腺囊性增生病本身發病的危險因素和乳腺癌的因素相一致，如未生育、絕經期年齡晚、高社會階層等。然而不同的是，人工絕經增加乳腺囊性增生病的危險性。初潮年齡、初產年齡與乳腺囊性增生病無關，但與乳腺癌發病有關。今后應根據統一的組織學分類、分級、年齡及絕經前后等因素進行病理學與流行病學的合作研究，加以證實。
乳腺纖維瘤一直被認為不增加乳腺癌的危險性，但近年來研究提示趨向于是易發生乳腺癌的危險因素。
4.內源性因素：
1)乳腺癌是雌激素依賴性腫瘤，其發生發展與內分泌功能失調密切相關。雌激素主要來源于卵巢，分泌雌酮(E1)、雌二醇(E2)和雌三醇(E3)三種成分，主要作用于乳腺導管。當卵巢分泌激素過多，長期作用于敏感的乳腺組織時，可導致乳腺細胞的增殖和癌變。動物實驗發現，用激素喂養的小白鼠，可以發生乳腺癌，用E1、E2及某些條件下應用E3可增加大白鼠的乳腺腫瘤的發病率。乳腺癌病人血漿總激素水平較正常婦女增加15%，絕經后婦女E2水平可高30%。Moore(1985)報道絕經前乳腺癌病人游離E2水平顯著高于正常人。
天津腫瘤研究所國愛英報道，乳腺癌病人的年齡、性別、職業、民族分別與健康婦女檢查血清中激素做對照，結果E1、E2均高于對照組。
2)檢查乳腺癌病人血中睪酮及DHEAS、尿中的睪酮和二氫雄脂酮，其雄激素平均值均高于對照組。
3)甲狀腺功能低下或有甲狀腺疾病的乳腺癌病人預后不良，對病情穩定的乳腺癌病人施行甲狀腺手術可引起癌變突然播散。
5.外源性因素：
1)Greenberg的資料標明45歲以下婦女，在第一次生產后服用避孕藥，隨著服用避孕藥時間的延長，乳腺癌的危險性增加。Pike等研究發現，25歲以下服用避孕藥物增加乳腺癌的危險性。但也有人研究發現服用口服避孕藥物的婦女，并沒有顯著增加乳腺癌的發病率。由于各種研究結果不一致，說明婦女服用避孕藥的開始年齡與以后乳腺癌的發生關系，仍有待進一步研究。
1982～1988年WH0進行協作研究，發現避孕藥物與乳腺癌有一定關系，生育期服用比不育期服用，發生乳腺癌的相對危險性增高，低社會階層比高社會階層發生乳腺癌的相對危險性增高。觀察第一次服用后間隔若干年未用者，不增加乳腺癌的危險性，而持續服用者或近期服用，可增加乳腺癌的危險性，在35歲以前婦女服用，則乳腺癌的危險性將增加。WHO還將不同類型的避孕藥與組織類型不同乳腺癌的關系進行分析。
2)無卵巢者服用雌激素增加乳腺癌的危險性，有卵巢者短期服用雌激素與乳腺癌無關，服用5年以上者，乳腺癌的危險性增加。有卵巢者每月服用劑量與月服用累計劑量與乳腺癌的關系認識尚不一致。
3)Hunter(1991)檢查硒的含量，吸煙者較不吸煙者低，月經初潮小于13歲者較大于13歲者低。楊金巧(1996)分析乳腺癌病人頭發中錳和鉻的含量比正常人高。Schwarts(1974)報道乳腺癌組織中含鉀量比正常組織高數倍。這些元素是乳腺癌的原因還是病變的結果，還須進一步探討。
6.生活習慣：
高脂肪膳食可提高乳腺癌的誘發率。高脂肪膳食對乳腺癌危險性的影響原因可能是：①長期高脂肪膳食可影響腸道細菌狀態發生改變，腸道細菌通過代謝可將來自膽汁的類固醇物質轉化為致癌的雌激素;②高脂肪膳食可使催乳素分泌增加，進而使體內的雌激素分泌增加;③脂肪可使體重增加甚至肥胖，體重越大，患乳腺癌的危險性越高;④營養過度可使月經初潮提前，絕經日期后延，絕經后雌激素來源于脂肪組織。總之高脂肪膳食可使月經初潮提前、肥胖等均可增加乳腺癌的危險性。
Longnecker(1988)研究飲酒使乳腺癌的危險性升高1.5～2.0倍。生物學研究認為，乙醇能影響細胞膜的通透性，其代謝產物對乳腺有刺激作用，但至今未確定由乙醇引起乳腺癌的危險性到底有多大。最近發現曾用雌激素的婦女確使乳腺癌的危險性增加。
7.病毒感染：
動物實驗表明，小鼠的乳腺癌可以由病毒引起，小鼠乳腺正常細胞的脫氧核糖核酸(DNA)絕大多數含有乳腺瘤病毒的若干前病毒復體，其中一些復體演變成病毒體而繼續使某些小鼠發生乳腺癌。患乳腺癌的母鼠可以通過乳汁傳播病毒，這種含有病毒的乳汁因子，可誘發乳腺癌。目前，在乳腺癌病人和正常人乳汁中均可找到病毒顆粒，其形態與小鼠乳汁因子相似。乳腺癌中病毒顆粒陽性率達39%，正常人為5%，因此推斷病毒在人乳腺癌的發生中可能起重要作用。
8.遺傳因素：
有統計學證實，有乳腺癌家族史者其發病率比普通人群高3～5倍。臨床上經常見到母女倆或姐妹倆同時或先后患乳腺癌，且發病年齡在第二代人提前10～20年。母親有乳腺癌，其女兒患乳腺癌的危險性是無家族史者的40～50倍。顯而易見，乳腺癌具有家族遺傳傾向。
在小鼠實驗時已證實母親乳汁傳播而誘發乳腺癌具有遺傳性。人乳腺癌的遺傳證據逐漸增多，基因連鎖分析發現染色體長短臂交換位點可能與乳腺癌的敏感基因有關;基因分離分析發現乳腺癌基因型傳遞方式與染色體顯性遺傳方式一樣。
然而大部分乳腺癌病人并無家族史，多數雙胞胎并不同時患病，說明基因并非發病的惟一原因。
9.體形：
Deward等報道體型瘦的絕經期婦女，乳腺癌的發病率并不隨年齡而上升，但有的國家肥胖開始的年齡與乳腺癌有關，年齡在50歲以下肥胖時多與乳腺癌無關，而60歲以上體重每增加10kg，乳腺癌的危險性增加80%。長期體育鍛煉，防止體重增加而肥胖，可預防乳腺癌的發生。
10.放射線作用：
日本原子彈爆炸幸存者及暴露于醫學X線人群資料，都顯示高劑量放射線能升高乳腺癌的危險性。美國制鐘表工人因表盤上的夜光照射用的鐳所發出的放射線，致使乳腺癌的危險性升高。乳腺癌的危險性大小，取決于接受放射線的年齡和照射劑量。一般10～30歲為有絲分裂活躍階段，對放射線照射效應最敏感，30歲以后危險性較小;第一次妊娠暴露于放射線患乳腺癌的危險性比在此期前或后都要高;未生育婦女，乳腺暴露于放射線而產生乳腺癌的危險性比生育婦女高。總之，婦女在月經期和妊娠期對放射線敏感。
關于乳腺暴露于放射線的潛伏期，估計最短5年，一般10～15年，年輕人潛伏期較老年人長。低劑量放射線用來普查乳腺，發生乳腺癌的危險性甚小。
11.受教育年限：
受教育年限越長，發生乳腺癌的危險性越高，天津腫瘤研究所調查受過大學教育者患乳腺癌比未受大學教育者高3.6倍。受教育年限長的人發生乳腺癌的危險性高是一個綜合因素，這些人往往結婚晚、生育晚、產次少、口服避孕藥、經濟水平高、營養狀態好等，對乳腺癌的發生都有促進作用。
12.精神作用：
當神經在焦慮、緊張或壓抑的強烈刺激下，作用于大腦皮層的中樞神經，使自主神經功能紊亂，免疫功能抑制，則可抑制抵抗癌瘤的免疫。如果大腦皮質因強烈刺激反復存在，使機體始終處于一種緊張狀態，導致機體內環境失衡，最終將影響機體抗癌機制的功能。經研究表明乳腺癌的危險性增高與情緒障礙有關。
二、發病機制：
早期乳腺癌有如下組織學特點。
1.導管內癌(intraduta carcinoma)：
大體標本見腫瘤的大小不等，圓形及不規則形，無包膜。切面見癌組織累及范圍較廣，呈散在的結節狀、條索狀、顆粒狀;境界不清，腫瘤表面呈黃色。鏡下特點是癌細胞位于擴張的導管內，基底膜完整。根據導管內癌組織結構不同，分實型、粉刺型、乳頭狀型、篩狀型及管狀型。
2.小葉原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)：
大體標本見病灶孤立地分散于乳腺內，一般少有腫塊形成，常與乳腺小葉增生或乳腺囊性變同時并存。鏡下可見病變累及一個或數個小葉，小葉完整、增大、腺管變粗，聚集成簇;腺管失去雙層結構和柱狀上皮的特點，但無基底膜受損，肌上皮往往消失。其細胞可較正常細胞大，核大，核內染色質細致，核膜不規則，著色淡，核分裂象少見;或細胞核深染，異形明顯，核分裂象多見。
3.良性腫瘤癌變：
在原發良性疾病的基礎上，腺管、腺泡上皮呈復層，細胞形態明顯異形性;核分裂常見，其細胞排列極向紊亂，形成灶性原位癌。
4.小乳腺癌(minimal mammary cancer，MBC)：
大體標本多無明顯的腫塊或僅局部有較硬的組織，無包膜。切面結節單個直徑小于l cm，在原位癌的基礎上，癌細胞呈點狀或局部突破基底膜或浸潤到間質中去。
