甲狀腺相關(guān)眼病疾病病因
一、發(fā)病原因：
1.甲狀腺相關(guān)眼病病因至今不明，但諸多跡象和研究表明甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，并與多種致病因素有關(guān)。
二、發(fā)病機制：
確切的發(fā)病機制尚不清楚。200多年來，很多學(xué)者對本病進行了研究，對發(fā)病機制的探討積累了大量資料。特別是近10年來，隨著免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的迅速發(fā)展，以及研究方法的更新和一些新技術(shù)的采用，對本病有了新的認識。目前研究認為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關(guān)的眼部病變。本病與遺傳有關(guān)，也是一種極其復(fù)雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細胞亞群比例失調(diào)，致使B淋巴細胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纖維細胞激活，產(chǎn)生過多細胞外物質(zhì)和膠原纖維。
Trokel認為Graves病人發(fā)生雙眼眶內(nèi)炎癥可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂，淋巴細胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不論是成纖維細胞或橫紋肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體復(fù)合物沉積于眶內(nèi)軟組織，并引起淋巴細胞浸潤。嚴重的Graves病病人的循環(huán)T淋巴細胞下降、B淋巴細胞增生失控，而有免疫球蛋白的產(chǎn)生，可以攻擊眼外肌，但自身抗原的性質(zhì)不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert認為Graves病眼部病變可能與免疫復(fù)合物有關(guān)。按照Konishi等的觀點，甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫復(fù)合物，對眼外肌肌膜的親和力比對骨骼肌、心肌、肝、腎和脾臟的親和力強。Kohn在實驗中發(fā)現(xiàn)有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纖維細胞形成膠原纖維的作用，而且這種作用與臨床上觀察到的眼病程度成正比。可能此種IgG是引起病人球后軟組織增生和眼球突出的原因之一。國內(nèi)有人對Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達的研究發(fā)現(xiàn)，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應(yīng)中起重要作用，免疫反應(yīng)引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療獲得良好效果，也可以說明Graves病眼部病變的發(fā)病機制。
1.共同抗原
有研人提出眼與甲狀腺的共同抗原是導(dǎo)致本病根本原因的假說，但究竟是什么物質(zhì)充當了這個共同抗原尚無定論，最為可疑也研究最多的是甲狀腺刺激激素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)。
1)甲狀腺刺激激素受體(TSHR)：
TSH是一種具有抗原性的細胞外蛋白，由垂體前葉產(chǎn)生，并與甲狀腺細胞上的甲狀腺刺激激素受體(TSHR)結(jié)合，引起腺苷酸環(huán)化酶和磷酸酰肌醇途徑活化，最終導(dǎo)致甲狀腺激素產(chǎn)生。在甲狀腺內(nèi)，甲狀腺球蛋白(Tg)的酪氨酸殘基被碘化，然后通過甲狀腺過氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲狀腺激素的前體四碘甲狀腺素(T4)。T4在外周部脫碘，形成三碘甲狀腺素(T3)。T3與其受體結(jié)合，形成復(fù)合體，此復(fù)合體能與基因的甲狀腺激素應(yīng)答元件相互作用而表現(xiàn)其效應(yīng)。甲狀腺正常功能的維持是通過促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激TSH產(chǎn)生的正反饋作用和T3下調(diào)TSH產(chǎn)生的負反饋作用共同完成的。甲狀腺相關(guān)眼病病人常有多種針對自身抗原的自身抗體，如針對TSHR、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗體，其中以針對TSHR的自身抗體最為重要。有很多事實表明，甲狀腺刺激抗體(TSAb)與甲狀腺細胞膜上的這種受體的結(jié)合，能引起甲狀腺激素的過度分泌。
TSHR也存在于甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶結(jié)締組織和眼外肌中，PCR的方法證實患者眼眶組織中含有編碼TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗體，推測TSH的一個亞單位是致突眼的物質(zhì)，它與眼外肌上結(jié)合的異常免疫球蛋白發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。但是TSHR的抗體不僅存在于眼病患者外周血中，也出現(xiàn)在甲亢不伴眼病的患者血中，且兩組抗體滴度無明顯差異。目前還沒有實驗證明抗TSHR抗體能使眼眶成纖維細胞增生或損害眼外肌。若TSH就是我們要尋找的共同抗原，亦難以解釋眼型Graves眼病患者其甲狀腺并未受累。
2)甲狀腺球蛋白(Tg)：
甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶組織中還發(fā)現(xiàn)有甲狀腺球蛋白(Tg)，這些從眼眶組織提取的甲狀腺球蛋白能與兔抗甲狀腺球蛋白抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，還可以捕獲抗T4抗體，表明其含有甲狀腺激素的殘片，推測它們來源于甲狀腺并保持了原來的結(jié)構(gòu)，通過淋巴循環(huán)到達眼眶聚集，在易感的個體引發(fā)自身免疫反應(yīng)。眼眶組織中未找到Tg抗Tg免疫復(fù)合物，說明Tg在眼眶介導(dǎo)的是細胞免疫反應(yīng)。
3)其他可疑的共同抗原：
包括甲狀腺過氧化物酶、乙酰膽堿酯酶和促生長因子C等。在少數(shù)甲狀腺相關(guān)眼病患者體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了抗乙酰膽堿受體抗體。
2.眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶組織的可溶性抗原和膜抗原也可能充當共同抗原
包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲狀腺相關(guān)眼病患者血中含有多種抗眼眶抗原的抗體，眼外肌肌內(nèi)膜、肌外膜有IgA、IgE染色陽性。Atkinson將患者的外周血與豬眼外肌組織粗制勻漿反應(yīng)，這種勻漿與人眼眶抗原有交叉反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)64%的活動期病人表現(xiàn)出較高滴度的抗體效價，經(jīng)過治療后的活動期病人中只有25%表達抗體，非活動期病人陽性率為17%，正常對照為3%。甲亢病人不管有無眼病存在，均可表達抗甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的甲狀腺相關(guān)眼病患者表達抗人眼外肌膜抗原的抗體，抗體滴度與眼病的臨床活性和病程密切相關(guān)。在另一些類似的研究中，30%的正常人和70%的重癥肌無力患者的檢測結(jié)果也是陽性。64kDa蛋白是其中一種眼外肌膜抗原，它與某種甲狀腺抗原有同源性，甲狀腺相關(guān)眼病患者血中可檢測出抗64kDa蛋白抗體。用人眼外肌抗原作為免疫原制成鼠單克隆抗體，用于分離鑒定眼肌抗原。大多數(shù)抗體是針對細胞溶質(zhì)成分而不是胞膜，其中有一種抗體與甲狀腺微粒體有交叉反應(yīng)。
自身抗體主要通過以下機制造成病理損傷：
1)抗體介導(dǎo)的細胞毒作用：
自身抗體(主要是IgG類)與細胞膜表面自身抗原相結(jié)合，然后通過下列不同途徑殺傷靶細胞：
①固定并激活補體，C1q是可溶性的Fc受體，能與IgG或IgM的Fc段結(jié)合，導(dǎo)致補體系統(tǒng)級聯(lián)反應(yīng)的作用，最后使細胞發(fā)生不可逆性破壞，膜表面發(fā)現(xiàn)100nm的孔洞，細胞內(nèi)容物漏出，細胞溶解;
②通過免疫調(diào)理，靶細胞黏附于吞噬細胞(巨噬細胞、中性粒細胞)表面，然后被吞噬裂解。
2)抗體刺激靶細胞：
其特點是自身抗體與細胞膜表面的靶抗原結(jié)合后，不結(jié)合補體，細胞不受損傷，反而受刺激而致功能亢進。某些甲狀腺功能亢進癥患者血清中含有長效甲狀腺刺激素(LATS)，它是一種抗甲狀腺組織的抗原。lgG型抗體，能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)發(fā)揮同樣作用。電鏡查見LATS與甲狀腺細胞表面抗原結(jié)合，細胞內(nèi)蛋白合成增加，高爾基復(fù)合體增大，LATS促進甲狀腺分泌增加，造成甲狀腺功能亢進癥。
3)抗體中和作用：
抗體與體內(nèi)有重要生理活性的抗原物質(zhì)或受體結(jié)合，使其滅活、喪失功能，從而出現(xiàn)相應(yīng)病癥。
4)抗體與抗原形成免疫復(fù)合物后的損傷作用：
沒有發(fā)現(xiàn)免疫復(fù)合物參與了甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。
3.細胞免疫
關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病細胞免疫反應(yīng)的研究也很多，細胞免疫異常，淋巴細胞亞群失衡，B細胞活性的過度增強和T細胞功能降低，CD8細胞減少，CD8/CD4比值升高。
患者T細胞亞群和自然殺傷細胞產(chǎn)生了非特異性改變，存在針對眼外肌抗原的抗體依賴細胞毒作用(ADCC)，發(fā)生眼眶和甲狀腺交叉免疫反應(yīng)。體外實驗證實甲狀腺相關(guān)眼病患者存在針對甲狀腺抗原的細胞反應(yīng)，經(jīng)眶減壓術(shù)獲得眼外肌粗制標本與甲狀腺和眼眶抗原反應(yīng)時，移動抑制因子陽性。若分別將正常人和病人外周血淋巴細胞與眼肌組織反應(yīng)，病人組淋巴細胞對正常眼肌有細胞毒作用，加入甲狀腺素并不能使這個反應(yīng)消失。
4.細胞因子
近年來，從細胞因子水平上對甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機制的研究取得了一些進展。細胞因子是在機體炎癥和免疫應(yīng)答過程中體內(nèi)免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生的一組具有廣泛生物學(xué)活性的異質(zhì)性肽類調(diào)節(jié)因子，是生物調(diào)控語言中的字母或符號。單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、骨髓基質(zhì)細胞、白細胞、成纖維細胞等均可產(chǎn)生細胞因子。細胞因子的種類很多，目前已知的重要細胞因子大致分為5類：干擾素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系((CSFs)、轉(zhuǎn)化生長因子群系(TGFs)和腫瘤壞死因子群系(TNFs)，細胞因子作為細胞間可溶性信號，推動了T細胞激活、B細胞活化等一系列免疫反應(yīng)的發(fā)生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫應(yīng)答中起重要作用。
最早引起人們重視的細胞因子是游走抑制因子(MIF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)和胰島素樣生長因子(IGF-1)。早在20世紀30，40年代的實驗性突眼的研究就發(fā)現(xiàn)腺垂體的粗提物可致嚙齒類動物發(fā)生類似Graves眼病的眼眶病理改變，那時人們認為是垂體中的TSH起作用，后來發(fā)現(xiàn)TSH在甲狀腺毒癥時被抑制，后來才認為是因為垂體中富含各種細胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并證實它們可刺激成纖維細胞(fibro-blast，F(xiàn)b)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的豐富來源，成纖維細胞與淋巴細胞也可產(chǎn)生各種細胞因子。
黏附分子是存在于細胞膜表面，介導(dǎo)細胞與細胞之間或細胞與細胞外基質(zhì)之間接觸、黏附的糖蛋白。隨著對黏附分子廣泛深入的研究，國外一些研究發(fā)現(xiàn)，黏附分子在Graves眼病的發(fā)生過程中起重要作用。黏附分子種類繁多，分布廣泛。主要歸屬于免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族、鈣依賴素家族及尚未分類的黏附分子等5個大家族。實驗證實黏附分子在眶內(nèi)組織中廣泛表達。細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在血管內(nèi)皮細胞、圍繞眼外肌的間質(zhì)和肌膜結(jié)締組織、球后結(jié)締組織、成纖維細胞及大量的單核細胞表達，血管內(nèi)皮細胞表達ELAM-l和血管細胞黏附分子-l(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1);一些單核細胞表達β2整合素。一些細胞因子如IL-la、IFN-r能誘導(dǎo)球后成纖維細胞表達活性ICAM-1。甲狀腺相關(guān)眼病患者血清中還檢測出較高水平可溶性黏附分子表達。
5.眼眶靶細胞
關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機制另一個爭論的熱點是眼眶中究竟哪種組織是免疫反應(yīng)的開始啟動的靶細胞。一部分學(xué)者認為是眼眶成纖維細胞，另一部分則支持眼外肌組織。
組織相容性抗原DR(HLA-DR)和熱休克蛋白(HSP-70)在眼外肌的成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞和浸潤的淋巴細胞均有表達，以未治病人的眶組織為明顯;HSP-70在肌細胞和成纖維細胞表達。病程短的病人表達增強。提示眼外肌細胞和成纖維細胞可能都是TAO自身免疫反應(yīng)的重要靶細胞。浸潤性突眼眼外肌超微結(jié)構(gòu)研究顯示每例眼外肌細胞均有不同程度的破壞，早期可見肌原纖維部分Z線紊亂、消失。中晚期時可見不同程度的肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)的擴張，肌原纖維部分溶解破壞，形成空泡，可見次級溶酶體和殘質(zhì)體，重者肌細胞完全破壞，被吞噬細胞吞噬、纖維化，并可見成纖維細胞。眼外肌有可能是甲狀腺相關(guān)眼病的主要靶組織。從某種意義上來說，這個問題在目前不是非常重要，因為在臨床上甲狀腺相關(guān)眼病的癥狀體征是由于眼外肌的損害所致，甲狀腺相關(guān)眼病對肌肉的損害不論是直接原發(fā)的，或是由于臨近組織引起的，或是由于成纖維細胞損害即繼發(fā)的，都不會改變這個損害的本質(zhì)。這個問題的重要之處在于，如果確實這兩種細胞中的一種是自身免疫反應(yīng)發(fā)生的始發(fā)部位，就可以用基因療法來避免自身免疫的發(fā)生，但這在目前還辦不到。
綜上所述，本病發(fā)病的特點有以下4點：
①甲狀腺相關(guān)眼病是甲狀腺病的一部分。
②甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，不是由甲狀腺病引起，而是免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定機制紊亂引起異常T細胞對甲狀腺和眼外肌的反應(yīng)。
③促甲狀腺激素和局限在眼外肌的異常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。④眼外肌膜上結(jié)合的甲狀球蛋白與眼、甲狀腺的共同抗原發(fā)生反應(yīng)而導(dǎo)致本病。 臨床表現(xiàn)： 臨床表現(xiàn)：甲狀腺相關(guān)眼病是一組復(fù)雜的眼眶病，其典型的臨床癥狀為：畏光、流淚、異物感、視力下降和復(fù)視等。體征包括：眼瞼退縮、上瞼遲落、結(jié)膜充血、眶周組織水腫、眼球突出、眼外肌肥大、眼瞼閉合不全、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等。雙眼球突出合并眼瞼退縮、凝視和甲狀腺腫大是典型的內(nèi)分泌突眼病征。長期以來，眾多學(xué)者對眼部體征進行了深入研究和描述。
