(一)發(fā)病原因
本病為性連鎖顯性遺傳疾病，致病基因定位于X染色體長臂中段Xq21至Xq24。因此，半合子男性病情重，而雜合子女性病情表現(xiàn)多樣，多數(shù)輕度異常(如僅有角膜環(huán)生狀混濁)，甚至無癥狀，少數(shù)重如男性。該基因突變導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A(一種溶酶體水解酶)缺乏，使終端α-半乳糖殘基不能從中性糖鞘脂(neutral glycosphingolipid)分子上解離，而使如此的中性糖鞘脂，主要為酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramide trihexoside)，也有較少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉積至體內(nèi)各器官致病。臨床發(fā)現(xiàn)B型或AB血型的Fabry病患者常發(fā)病早、病情重，這是因為這兩種血型人群還具有另外兩個糖鞘脂——B和B1糖鞘脂，當α-半乳糖苷酶A缺乏時，它們亦不能解離掉分子終端的α-半乳糖殘基，該B及B1糖鞘脂也一同沉積至器官組織。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉積，故病情重。
(二)發(fā)病機制
1967年Brady等闡明了該病的生物化學缺陷。他們認為溶酶體酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷導(dǎo)致了神經(jīng)氨醇分解代謝減低，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)神經(jīng)氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉積。上述細胞內(nèi)沉積物a末端連接一個半乳糖苷殘基。由于人們對這一特異酶缺陷的認識，現(xiàn)在可以準確地診斷半合子的男性，并可以辨認雜合子女性攜帶者以及在宮內(nèi)受到影響的胎兒。
現(xiàn)已明確，血管角質(zhì)瘤綜合征是一種X連鎖遺傳的疾病，缺陷基因位于X染色體長臂上。半合子中該基因的外顯率很高，酶缺陷的臨床表現(xiàn)既有家族內(nèi)也有家族間變異。α-半乳糖苷酶的整個基因組序列都已被破譯，而且可以得到足夠長度的cD-NA。不同家族分子排列不同，存在著外顯子突變、基因重排和堿基對缺失。受影響的半合子男性表現(xiàn)出多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，雜合子的女性則有著不同的臨床表現(xiàn)，也可無癥狀，但可找到脂質(zhì)貯積的證據(jù)。
