子宮內(nèi)膜癌一般治療
子宮內(nèi)膜癌西醫(yī)治療
由于子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移播散規(guī)律認識的深入，對內(nèi)膜癌病理組織學類型、分化程度、肌層受侵深度及淋巴轉(zhuǎn)移等與預后相關因素的重視，使得FIGO 1988年采用的手術-病理分期(surgical-pathologic staging)在臨床得以廣泛應用。根據(jù)手術探查及病理檢查的分期結(jié)果，對病變范圍及影響預后相關危險因素作出準確地全面評估，結(jié)合病員全身狀況選擇制定最佳的治療方案，對內(nèi)膜癌患者進行個體化的治療已成為當前總趨勢。治療的主要方法有手術(包括手術分期)、放射治療(腔內(nèi)，腔外放射)、化學抗癌藥物及激素治療。子宮內(nèi)膜癌診斷時多為早期病變局限于子宮體，可用全子宮切除和雙附件切除術，因而以往均認為其5年存活率高，是相對“好”的癌腫，但若仔細地對內(nèi)膜癌患者存活資料行全面評估，可發(fā)現(xiàn)即使病變局限于子宮的患者其治療的結(jié)局常有較大的差異。20世紀90年代由于手術病理分期的實施，準確分期，術后治療選擇更為合適。1996～1998年對7496例子宮內(nèi)膜癌5年總生存率為77.6%，較以往(20世紀60～80年代)63%～69%有顯著提高。手術病理分期Ⅰ期5年生存率已為88%，而臨床Ⅰ期為76%。目前總的治療原則是早期以手術治療為主，按分期及高危因素選擇最適宜的輔助治療(或僅手術治療即可)。晚期患者則以綜合治療為主，根據(jù)病變部位及全身狀況(年齡，有無內(nèi)科合并癥等)選擇手術縮瘤、術后再輔以放射、化療，或以放射治療為主輔以化療及激素治療。近10年來，隨著臨床研究的進展，手術(術式)選擇、術后放射治療的選擇等均進一步規(guī)范。
1.手術治療
(1)手術目的及術式選擇：
手術目的有兩方面，一是進行手術-病理分期(surgical pathologic staging)，探查確定病變的真實范圍及確定預后相關的重要因素，其二是切除癌變子宮及其他有可能存在轉(zhuǎn)移病灶(包括附件，腹膜后淋巴結(jié)等)。子宮內(nèi)膜癌臨床分期的不準確性是選擇適宜治療的障礙，也是過去多年來導致過治或治療不足的主要原因。大宗系統(tǒng)的對臨床Ⅰ，Ⅱ期內(nèi)膜癌手術-病理分期研究資料已表明臨床早期內(nèi)膜癌存在較高的盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。前瞻性手術分期的研究表明淋巴轉(zhuǎn)移率隨肌層浸潤深度，組織分化程度和宮頸或峽部受累而增高。癌瘤的分級、肌層受浸的深度和預后有顯著的相關性。臨床分期對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層的浸潤深度、腹腔內(nèi)播散、附件轉(zhuǎn)移、腹腔細胞學檢查等均不可能作出評估。在癌腫組織學分級上，子宮切除后的標本與診刮標本有高達20%～26%誤差，宮頸管活檢的假陽性率可為30%～34%(Sevin，1996;曲玉清，2002)。大量臨床研究已表明臨床I期內(nèi)膜癌中有25%已有子宮外的病變存在。臨床Ⅰ期分期總誤差為12%～22%，而Ⅱ期可高達60%～75%(彭芝蘭等，1997;Diasia，2002)，即臨床Ⅱ期患者中有60%～75%實際為Ⅰ期或Ⅲ期病變。子宮內(nèi)膜癌中約75%的患者臨床分期為Ⅰ期，因此首選手術進行分期，了解癌變真實的播散范圍，確定有無影響預后的危險因素，對患者術后輔助治療的選擇具有重要意義。手術病理分期所積累的病理資料，亦有助于對癌瘤生物學行為的研究，有助于發(fā)現(xiàn)宮外病變，增加處理依據(jù)，在同一期別上比較治療效果。
近年來大量病例分析臨床Ⅰ期與手術病理分期誤差率為25%(Disaia，2002)。
(2)術式選擇依據(jù)：
①術前臨床分期包括婦科檢查、分段診刮病理檢查結(jié)果、影像學檢查及其他輔助檢查。
②術中探查發(fā)現(xiàn)：包括腹腔沖洗液細胞學檢查、可疑病變部位活檢及冰凍切片(frozen section)檢查、剖視子宮肉眼檢查癌灶大小、部位、肌層浸潤深度、宮頸管有無受累及冰凍切片檢查結(jié)果。
③患者年齡，全身健康狀況及有無內(nèi)科合并癥，綜合考慮決定手術范圍。
(3)各期手術治療：
①臨床Ⅰ期：臨床Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌的手術治療：適宜的手術方式為經(jīng)腹筋膜外子宮全切、雙側(cè)輸卵管及卵巢切除術(extrafacial hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy，TAH/BSO)及選擇性的盆腔淋巴結(jié)及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術或腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(selected pelvic andparaaortic lymphadenectomy or sampling)。
美國GOG研究報道對895例臨床Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌手術-病理分期研究中G1、G2占77.7%，癌腫位于宮底部為77.8%;完全沒有任何復發(fā)危險因素(深肌層浸潤，淋巴轉(zhuǎn)移，腹腔細胞學陽性，子宮外轉(zhuǎn)移，宮頸及峽部受累等)占58.4%。患者若無任何與復發(fā)相關的危險因素則不需要作術后任何的放射治療，亦可避免術后放射治療所引起的并發(fā)癥，節(jié)約治療費用。對臨床Ⅰ期患者來說進行徹底全面的手術病理分期的同時也是進行手術治療。作下腹切口，開腹后術中應用生理鹽水200ml沖洗盆腹腔，收集沖洗液送做細胞學檢查并全面探查及切除可疑的病灶送檢。切除子宮后應立即剖視，肉眼檢查癌腫大小、部位、肌層受累深度，并可取樣作冰凍切片檢查了解肌層受累情況。國內(nèi)外均有報道認為術中剖視子宮，作冰凍切片檢查為判斷臨床Ⅰ期肌層浸潤最佳方法，其陽性符合率最高。因雙側(cè)附件常有鏡下轉(zhuǎn)移癌灶原則上均應切除，對個別年輕婦女，經(jīng)術中手術分期為ⅠAG1子宮內(nèi)膜樣腺癌，并有條件隨訪者能否保留一側(cè)卵巢尚需作一定前瞻性研究方可得出初步結(jié)論。國內(nèi)哈爾濱醫(yī)科大學、華西醫(yī)科大學等分別對內(nèi)膜樣癌ⅠA、B G1年輕患者保留了子宮內(nèi)病變對側(cè)的卵巢(作楔形活檢陰性)，已有隨訪6年以上健在無復發(fā)的報道。
有關腹膜后淋巴結(jié)切除術或腹膜后淋巴結(jié)取樣術的問題，按1988年FIGO手術病理分期要求，若患者全身情況許可(無嚴重內(nèi)科合并癥如高血壓、糖尿病、心血管疾患、過度肥胖及高齡等因素)應爭取做腹膜后淋巴結(jié)切除或取樣術，因臨床Ⅰ期中多數(shù)腹膜后轉(zhuǎn)移為組織學轉(zhuǎn)移(即鏡下轉(zhuǎn)移)，以淋巴切除術為佳。鑒于低危組ⅠA、B G1患者淋巴轉(zhuǎn)移率低(盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率<2%，腹主動脈旁淋巴轉(zhuǎn)移率為O)，故可不作淋巴結(jié)切除或淋巴結(jié)取樣。據(jù)報道臨床Ⅰ期中G2，G3患者，ⅠA盆腔淋巴轉(zhuǎn)移率為1%～11%，腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性率為4%～7%，ⅠB期則10～26%，7～16%，Ⅰc G3盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28%～30%，故除低危組外臨床Ⅰ期均應作淋巴結(jié)切除術并有病理組織學檢查作結(jié)論。盆腔淋巴切除術本身是分期手段，但臨床Ⅰ期患者中多數(shù)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為組織學轉(zhuǎn)移，對組織學轉(zhuǎn)移的病例中淋巴結(jié)切除術除有診斷上的作用外，徹底切除亦有治療作用，其5年生存率有顯著改善。
Averette等認為高危病例(high-risk cases)有以下一種或多個因素，即應作腹膜后淋巴結(jié)盆腔及腹主動脈旁切除或取樣：
病理組織學檢查高危特殊類型如漿液性乳頭狀腺癌(UPSC)，透明細胞癌(CCC)，鱗癌及腺鱗癌。
G2、G3子宮內(nèi)膜樣腺癌同時有>50%肌層受累者。
肉眼(大體)疑有盆腔淋巴結(jié)、附件、腹主動脈旁可疑轉(zhuǎn)移者。
癌腫累及宮腔50%以上或血清CAl25值有顯著升高者。切除或取樣腹主動脈旁淋巴結(jié)有困難者，又有術后盆腔放射治療禁忌者應作盆腔淋巴結(jié)切除。
腹膜后淋巴結(jié)切除的范圍：
盆腔淋巴結(jié)切除術：切開盆壁腹腔進入腹膜后間隙，對于沿血管增大的任何淋巴結(jié)均應切除、并作組織學檢查;若無增大的淋巴結(jié)則應從髂總動脈下段，髂外內(nèi)動脈至腹股溝整塊組織切除，清除閉孔神經(jīng)上方在閉孔窩中的全部組織，術后應于雙側(cè)閉孔窩處放置負壓引流以免發(fā)生淋巴囊腫。
腹主動脈旁淋巴結(jié)切除或淋巴結(jié)取樣范圍：上界應在十二指腸第2、3部跨腹膜后大血管處，下界為腹主動脈分支處，包括右側(cè)，前，左側(cè)，骶前組，共15～20個淋巴結(jié)。原則上應作系統(tǒng)切除或多區(qū)取樣，若有明顯增大可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可選擇性切除(sampling)送檢，若切除或取樣困難可作細針穿刺活檢(FNA)明確有癌瘤轉(zhuǎn)移的診斷即可。
腹腔鏡手術進行分期及在腹腔鏡協(xié)助下經(jīng)陰道子宮和雙側(cè)附件切除術(laparoscopic staging and conjunction with laparoscopic-assistand vaginal hysterectomy and adnexetomy)選擇性地應用于子宮內(nèi)膜癌Ⅰ期低危患者之治療近年來國內(nèi)外已有較多報道，有分期可靠、損傷小、術后恢復快等優(yōu)點，但術者應有熟練之手術技巧，必要時應能及時開腹手術(Malur，2001;FIG0，2001，2003)。
鑒于子宮內(nèi)膜漿液性乳突狀癌(UPSC)惡性程度高、早期淋巴轉(zhuǎn)移及盆腹腔轉(zhuǎn)移的特點，其臨床Ⅰ期手術范圍應與卵巢癌相同。除分期探查、切除子宮及雙附件以及腹膜后淋巴結(jié)外，亦應切除大網(wǎng)膜及闌尾(FIGO 2001，2003)。
②臨床Ⅱ期：由于Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌變已累及子宮頸，可直接或經(jīng)淋巴蔓延，播散途徑與子宮頸癌相同。多選用經(jīng)腹廣泛性子宮及雙附件切除術、盆腔淋巴及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除或淋巴結(jié)取樣(radical hysterectomy，bilateral sappingo-oophorectomy，pelvic and para aortic lymphyadenctomy)。術式多選用Wertheim式。盆腹腔沖洗液細胞學檢查，全面探查對可疑病變部位取樣作冰凍切片檢查，術中剖視切除之子宮、附件，經(jīng)手術及病理檢查確定有無子宮外的病變存在;癌組織可送作雌、孕激素受體檢測等為術后選用輔助治療的依據(jù)。對高齡、過度肥胖、有嚴重內(nèi)科合并癥Ⅱ期患者，或?qū)m頸癌腫過大者，可采用放射與手術聯(lián)合治療。可先放射治療后再作筋膜外子宮全切除術及雙附件切除及淋巴結(jié)取樣，有縮小手術范圍、減少術中危險及術后并發(fā)癥的優(yōu)點。此類先放射后手術患者應按1971年臨床分期。鑒于臨床Ⅱ期(分段診刮行分期)誤差大，部分學者已提出以筋膜外子宮全切除及雙附件切除及淋巴切除術為好，術后若確診為Ⅱ期可補充放療(Disia，2002)。
③臨床Ⅲ期及Ⅳ期：屬晚期癌，治療應為綜合治療，首選手術的目的是明確分期及縮瘤，盡可能切除肉眼可見的癌瘤，要求達到鏡下水平。晚期子宮內(nèi)膜癌的診斷常是在手術探查時確定，若能完成手術治療做到盡可能縮瘤，可為術后選用其他輔助治療創(chuàng)造條件提高療效。與卵巢癌相比，子宮內(nèi)膜癌對化學抗癌藥物不夠敏感，故手術縮瘤對患者來說是更為重要。術中盡可能切除癌腫，切除大網(wǎng)膜、增大的淋巴結(jié)、子宮及雙附件，術后輔以放射、化療、激素等綜合療法，可延長患者生存時間。
Ⅲ期：陰道旁受累者應選擇盆腔放射治療，完成治療后若有可能手術者應做手術探查，若有盆腔轉(zhuǎn)移則應術后擴大照射或全身化療。若為“附件包塊”之臨床Ⅲ期應首先手術，明確附件包塊的性質(zhì)，行手術-病例分期，對多數(shù)病例可完成腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery)。某些病例卵巢包塊并非宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移至卵巢，而是原發(fā)性卵巢癌，經(jīng)手術切除，組織學標本方證實明確診斷。
Ⅳ期：有盆腔外轉(zhuǎn)移證據(jù)之患者應選用全身化療或激素治療，局部放射治療，特別對腦、骨轉(zhuǎn)移療效好，盆腔放射治療可能有助于控制復發(fā)及局部癌灶所引起之并發(fā)癥，如流血等。
對晚期患者不主張作廣泛性子宮切除術，因其可能影響晚期子宮內(nèi)膜癌生存期及存活率。即便是USPC者亦有主張對Ⅳ期患者盡可能行腫瘤細胞減滅術，并認為若縮瘤后殘留癌灶<1cm，術后加用紫衫醇(泰素)及鉑類化療可獲較好療效(Briston，2000)。
④術后輔助治療的選擇：
2.放射治療
放射治療(radiation therapy)是治療子宮內(nèi)膜癌有效的方法之一，但單純的放射治療Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌的5年生存率僅為52%，療效明顯低于手術治療或手術與放射聯(lián)合治療的5年生存率，平均低20%。目前多數(shù)學者認為單純放射治療僅用于有手術禁忌證的患者或無法手術切除晚期子宮內(nèi)膜癌患者，近20年來由于對子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移途徑及預后相關因素研究的深入及放射治療技術的進展，已證實手術與放射聯(lián)合治療可明顯降低局部復發(fā)，提高生存率，對子宮內(nèi)膜癌放射治療已進一步受到重視。
(1)放射治療方法及放射源：
對子宮內(nèi)膜癌的常用放射治療方法為腔內(nèi)照射(intracavitary radiation)及體外照射(exteRNAl beam radiation)2種。腔內(nèi)照射多用后裝腔內(nèi)照射(afterloading systems)，其放射源有低能放射源鐳(Radium)或137銫(137Cesium)，高能放射源為60鈷(60Cobalt)或192銥(192Iridum)。中國醫(yī)學科學院孫建衡等采用二個劑量參照點(正常組織受量A點及腫瘤部受量F點)來評估腔內(nèi)治療劑量分布的合理性，臨床簡易可行，具有實用價值。體外照射常用60 Co或直線加速器(linear accelerators)。
(2)外照射范圍：
①盆腔外照射：包括上界L4或L5，兩側(cè)為距骨盆側(cè)壁1～2cm，下界包括陰道上1/2，一般使用2或4照射野(four-field)，后者用于肥胖患者可減少放射線對皮膚及皮下組織損傷。
②腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)：即盆腔照射區(qū)向頭側(cè)擴展區(qū)(cranial extension of the pelvic field)，由盆腔外照射點向頭側(cè)擴展長18cm，寬8cm包括腹主動脈旁淋巴結(jié)及腎動脈淋巴結(jié)。若僅有髂總淋巴結(jié)受累者則可用頭側(cè)擴展長9cm包括腹主動脈下段照射。
③全腹照射 (whole abdominal radiotherapy，WAR)僅用于腹腔轉(zhuǎn)移晚期患者，多用移動條形照射(moving strip)。
(3).臨床應用
①單純放療：用于高齡，有嚴重內(nèi)科合并癥，無法手術或晚期患者，應按臨床分期(FIGO，1971)選用放射治療。腔內(nèi)(后裝)A及F旁，總劑量為45～50Gy，每周1～2次，分6～7周完成。體外照射總劑量40～45Gy，6周內(nèi)完成。對臨床ⅠA期G1，不能接受手術治療者可選用單純腔內(nèi)照射外，其他各期均應采用腔內(nèi)腔外照射聯(lián)合治療。
②術前放療：
A.術前放射治療的目的及優(yōu)點：降低術中癌腫播散的危險，預防復發(fā)，提高生存率。術前放射治療時對癌細胞有細胞毒性作用，并可封閉淋巴管及微血管，預防術中癌細胞播散和轉(zhuǎn)移;放療可縮小癌灶，創(chuàng)造手術條件或消除隱匿性的轉(zhuǎn)移灶。
B.術前照射種類：術前全劑量照射：即腔內(nèi)加體外照射，劑量與單純放射治療相同。完成治療后2～3個月行子宮全切及雙附件切除術。
術前腔內(nèi)全劑量照射：劑量為45～50Gy，完成照射后8～10周可行子宮及雙側(cè)附件切除。
術前腔內(nèi)部分劑量照射：即在A及F旁照射劑量大于20Gy，分2～3次，每周1次，放療后10～14天可作手術切除子宮及雙附件。
術前體外照射：不宜行腔內(nèi)照射者(如子宮大于10～12周，或有宮腔外播散病變者)。盆腔外照射劑量為20Gy，于2～3周內(nèi)完成，每周1次。
中國協(xié)和醫(yī)科大學報道采用術前腔內(nèi)全劑量放射治療子宮內(nèi)膜癌臨床Ⅰ期、Ⅱ期，5年生存率96.5%及90%，高于術前非全劑量腔內(nèi)照射組(84.8%，51.4%)，單純放療組(62.5%，62.7%)及單純手術組(83.1%，82.0%)。
③術后放療：
A.術后放療的目的及優(yōu)點：
目的：給予有或可能有淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)術后放療可提高療效;對盆腔殘留或可疑區(qū)照射，減少復發(fā);補充對陰道切除不足，減少陰道復發(fā)，提高生存率。
優(yōu)點：可根據(jù)手術病理分期的結(jié)果明確癌變范圍及有無高危因素，確定是否選用放射治療及種類(腔內(nèi)或體外)，放射治療的范圍及部位。既可消滅殘留或可疑殘留的病灶，預防復發(fā)，又可避免不必要的放療，減少因放療引起之并發(fā)癥及費用。對子宮內(nèi)膜癌來說，因多數(shù)患者并不存在復發(fā)高危因素，在適當?shù)氖中g治療后，約58.1%以上的Ⅰ期患者不需要任何的輔助治療。大量的研究認為術后放射治療不宜選用低危及中危組的Ⅰ期患者，包括：A.全部G1，無肌層受累者;B.G2，肌層受累<1/2者。高危患者已行全部手術分期排出子宮外病變存在，術后放射治療的受益尚不能肯定，但目前仍采用術后外照射，預防盆腔復發(fā)。對G3，肌層受累>1/2，此種極高危之患者術后仍可采用輔助放療。陰道腔內(nèi)照射多采用術后發(fā)現(xiàn)有宮頸受累之患者。Green 1983年報道10例Ⅳ期內(nèi)膜癌患者，經(jīng)先作縮瘤術，殘留癌灶≤2cm，術后放療其5年生存率為70%，而殘留癌灶>2cm者，雖經(jīng)術后放療，但全部在2年內(nèi)死亡。認為有可能先手術縮瘤滿意者，術后放療可提高晚期患者生存率。
B.方法及劑量：術后全盆腔照射：劑量為40～50Gy，每周2次，4～6周完成，每次180～200cGy，用于盆腔淋巴結(jié)受累或附件有轉(zhuǎn)移患者。
腹主動脈旁擴大區(qū)照射：劑量30～40Gy，每周2次，3～4周內(nèi)完成。照射前應行腎掃描，定腎位，并行保護，若術前已行體外照射者應減少術后照射劑量。
術后腔內(nèi)照射：適用于手術范圍不夠，如陰道切除長度不足，有癌瘤殘存或疑有殘存者，劑量20Gy可于術后2周開始，2～3周內(nèi)完成。
術后腹腔內(nèi)放射治療(intraperitoneal radiation)為應用放射性核素P32(radioactive phosphorous)的純β射線作用于腹腔表面2mm深，每次劑量為15～20mci p32，加入500～1000ml生理鹽水中注入腹腔。
綜上所述，放射治療為子宮內(nèi)膜癌重要的治療方法之一，特別是手術與放療的聯(lián)合應用，對減少復發(fā)，提高5年生存率具有重要的作用。
3.化療
子宮內(nèi)膜癌診斷時大約70%～75%是臨床Ⅰ期，可選用手術治療。對有高危因素的Ⅰ期及復發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌，除手術治療外，放射治療對控制局部復發(fā)效果較好，大劑量孕激素治療對激素受體陽性者也有一定的效果。因此近年來不少作者對子宮內(nèi)膜癌的細胞毒藥物化學治療進行了研究，盡管有不同的結(jié)果，但大多數(shù)學者的報告的結(jié)果顯示，化療對具有高危因素子宮內(nèi)膜癌的盆腔外復發(fā)可能有一定的預防作用，復發(fā)及晚期癌對化療有一定的客觀反應率。現(xiàn)在一般認為子宮內(nèi)膜癌化療的適應證包括(Pustilnik，2000)：
①有高危因素的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌，如腫瘤侵犯深肌層、低分化腫瘤、淋巴管瘤栓、惡性程度高的病理組織類型如漿液性乳頭狀癌和透明細胞腺癌;
②腫瘤累及宮頸或子宮下段;
③子宮外轉(zhuǎn)移如腫瘤侵犯附件、腹膜、大網(wǎng)膜或腹膜后淋巴結(jié)等;
④子宮內(nèi)膜癌復發(fā)。
子宮內(nèi)膜癌的化療最早開始于20世紀60年代。早期的研究主要是單一藥物化療。目前發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶、長春新堿、甲氨蝶呤、依托泊苷(足葉乙甙)等單一化療藥物對子宮內(nèi)膜癌有一定的緩解率。比較多的資料表明順鉑(或卡鉑)、多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)、異環(huán)磷酰胺及紫杉醇(泰素)等對子宮內(nèi)膜癌有肯定療效。一般說來，有效的單一藥物化療有效率在20%～40%，而有效時間(response duration)較短，一般只有4～8個月。
子宮內(nèi)膜癌單一藥物化療在20世紀80年代及90年代初期研究較多，近年研究已趨減少。上述研究的對象基本上都是晚期或復發(fā)的有可測量病灶的患者，但患者的具體情況并不完全一致，例如有的曾做過放射治療或激素治療，有的則沒有，因此不同作者報道的不同化療方案及療效并不具有可比性。
總的來說單一藥物化療雖有一定效果，但療效不滿意。多年來，許多作者在聯(lián)合化療方面進行了一些探索，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療的有效率可達40%～60%，目前單一用藥已被聯(lián)合化療所取代。
在子宮內(nèi)膜癌，最常用的聯(lián)合化療是順鉑加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)(PA方案)，或者是順鉑加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)再加環(huán)磷酰胺(PAC方案)，具體方案如下：
有學者對PAC方案或PA方案治療具有高危因素子宮內(nèi)膜癌患者中的應用效果進行了研究。Burke(1994)等于1985～1992年間，對具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌62例患者手術后給予PAC方案化療，共6個療程，平均隨訪37個月。結(jié)果顯示盡管化療不能預防遠處轉(zhuǎn)移，但可提高患者的生存率，無宮外擴散者3年存活率可達82%，有宮外擴散者3年存活率為46%。Tsunoda等對161例手術后具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者，術后給予PAC方案化療，未用放療，甚至獲得了較術后放療更好的存活率。OBrien(1994)對26例具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌患者術后給予PAC方案化療，4個療程后給予盆腔外照射，隨訪46個月，結(jié)果4年存活率為58%。Smith(1994)等于1984～1992年間對39例具有高危因素的子宮內(nèi)膜癌，術后給予PAC方案化療，共6個療程。然后再給予外照射，平均隨訪27.3個月，結(jié)果非漿液性乳突狀癌的2年無瘤生存率72.5%，而漿液性乳頭狀癌的2年生存率是22.5%。Price(1993)等應用PAC方案治療了19例子宮內(nèi)膜漿乳癌患者，在手術基本切凈的基礎上，紫杉醇聯(lián)合鉑類或其他藥物在卵巢癌化療中取得了較好的療效，近年來也用于子宮內(nèi)膜癌的化療。Price(1997)用紫杉醇(泰素)和卡鉑對20例晚期、復發(fā)或組織學上高危的子宮內(nèi)膜病人進行聯(lián)合化療，具體方案如下：
在其治療的20例患者中，8例有可測量的病灶，其中5例腫瘤明顯縮小，有效率為63%。作者認為該方案對子宮內(nèi)膜癌有效，而且其副反應可以接受。
Dimopoulos(2000)用紫杉醇(泰素)和順鉑聯(lián)合對24例轉(zhuǎn)移或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌進行化療，化療方案如下：
在其治療的24例患者中，最多化療6個療程，結(jié)果7例完全緩解，9例部分緩解，緩解率達67%，平均緩解時間7個月。但該方案有44%的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，22%出現(xiàn)3～4度的粒細胞減少。
其他作者也提出了一些聯(lián)合化療方案，并認為有較好的療效。Bafaloukos(1999)用卡鉑、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及甲羥孕酮(JMF-M方案)治療了23例晚期或復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者，JMF-M方案的具體用法為：卡鉑300mg/m2、甲氨蝶呤(MTX)30mg/m2、氟尿嘧啶(5-Fu )500mg/m2均第一天給藥，每3周重復，同時服用醋酸甲羥孕酮300mg，1次/d。結(jié)果有17例緩解，緩解率達到74%，緩解時間超過10個月。
患者對該方案的耐受性良好。
Lissoni(1997)用紫杉醇(泰素)聯(lián)合表柔比星和順鉑治療了30例以前未接受過放療或化療的年齡不超過75歲的晚期或復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果總的臨床和病理緩解率分別為73%和35%，認為此方案可以作為一線化療方案進一步研究。具體用法為：表柔比星70mg/m2，紫杉醇(泰素)175mg/m2，順鉑50mg/m2，每3周重復。
Pierga(1996)等報道了應用依托泊苷(足葉乙甙)，氟尿嘧啶(5-Fu)及順鉑(DDP)聯(lián)合化療，治療晚期的子宮內(nèi)膜癌，共49例。化療方案如下：
3～6個療程后評價療效，平均緩解率為41%，其中14.3%為完全緩解，平均存活14個月，有反應者的存活期是20個月，有3例于治療后5年仍存活。3～4級的副反應是：白細胞減少<25%，血小板減少為14%，5人有末梢神經(jīng)毒性，6人有腎功能受損，無因治療引起的死亡。為進一步提高療效，該作者(1997)在上述方案的基礎上在化療的第一天加上多柔比星(阿霉素)35mg/m2靜脈點滴，結(jié)果平均緩解率達到45%，平均存活14個月，但副作用明顯增加。
Long(1995)等對30例晚期或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌，應用甲氨蝶呤(MTX)、長春新堿(Vinblastine，VBL)、多柔比星(阿霉素，ADM)及順鉑(DDP)聯(lián)合化療。取得了67%的緩解率，其中27%完全緩解。平均存活9個月，有反應者平均存活11個月。主要副反應為：胃腸道反應、神經(jīng)毒性、腎毒性、脫發(fā)等，有2例死亡可能與化療有關。
Jenning等應用順鉑 (DDp) 多柔比星(ADM) 依托泊苷(VP-16)聯(lián)合化療，6～8個療程，再聯(lián)合放射治療。共治療18例低分化癌、漿乳癌或晚期的子宮內(nèi)膜癌。其2年存活率達67%。
近年Umesaki(2000)在對14例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的化療中，提出了與上述方案近似的方案(PVP方案)，患者總的5年存活率為50%。該方案將多柔比星(阿霉素)改為吡柔比星(吡喃阿霉素)，并調(diào)整各藥用量如下：
另外，還有作者將細胞毒藥物與激素治療聯(lián)合應用，取得了較好的療效。Pinelli(1996)用卡鉑、醋酸甲地孕酮(美可治)及他莫昔芬(他莫昔芬)治療了18例晚期或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，卡鉑300mg/m2，每4周重復，共6個療程或至疾病進展，美可治80mg口服，2次/d，與他莫昔芬(他莫昔芬)20mg口服，2次/d，每3周重復。結(jié)果在可評價療效的13例患者中，CR 4例(30.8%)，PR 6例(46.2%)，SD 1例，完全緩解患者的存活時間為33個月。Piver等應用氧芬胂(馬法蘭)0.2mg/kg，1次/d，口服4天及氟尿嘧啶(5-Fu)10～15mg/kg，每天靜脈輸注，4天，每4周重復以上化療。同時應用甲羥孕酮(安宮黃體酮，MPA)400mg，肌肉注射，每周2～3次(平均1g/每周)，共治療50例晚期或復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌，達到了48%的緩解率。化療藥物與激素聯(lián)合應用值得探討。
總之，在子宮內(nèi)膜癌，化療對晚期癌、復發(fā)癌以及具有高危因素的術后患者均有肯定療效，尤其PA或PAC方案應用較普遍，但化療不能代替手術及放療。在用藥的選擇、劑量、療程以及與手術、放療及內(nèi)分泌治療的關系等還有待近一步研究。
4.內(nèi)分泌治療
早期的動物實驗證明了無孕激素對抗的外源性雌激素對子宮內(nèi)膜有一個持續(xù)的刺激作用，可使子宮內(nèi)膜由增生發(fā)展到癌變。Kistner于1959年證實了孕激素可使子宮內(nèi)膜癌的腺體向良性逆轉(zhuǎn)。以后又有作者對488例內(nèi)膜癌患者的子宮內(nèi)膜進行手術前后的比較觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術前給予孕激素治療者，其子宮內(nèi)膜較治療前在結(jié)構(gòu)及功能上均向更好的方向轉(zhuǎn)化。孕激素的作用機制，按“二步機理”，即孕激素分子先進入胞漿，與受體結(jié)合形成復合物再進入胞核。激素受體復合物進入細胞核內(nèi)是激素作用的關鍵一步，激素受體復合物影響著癌細胞內(nèi)DNA的轉(zhuǎn)錄反應，可能延緩了DNA及RNA的復制，從而抑制腫瘤細胞的生長，孕激素與受體的作用是在基因水平上調(diào)節(jié)著細胞的生物活性。孕激素治療后的組織像為腺體與間質(zhì)發(fā)生逆轉(zhuǎn)改變，使癌細胞分化趨于成熟。陳晨等(1997)也證實了孕激素除抑制雌激素的促增生作用外，對腫瘤細胞有直接作用，使腫瘤細胞生長受抑，促使其向成熟轉(zhuǎn)化，細胞發(fā)生凋亡及萎縮。
Kelley與Baker等于1961年首次報道了應用中等劑量的孕激素治療了21例復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌，達到了29%的緩解率。
Kauppila復習了文獻，在1068例子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌及卵巢癌中，用孕激素治療，達到了平均34%的緩解率。緩解持續(xù)時間為16～28個月，平均存活18～33個月。
Randall Tc等報道了12例年輕、高分化腺癌，應用孕激素治療后，達到75%完全緩解率。但是，Levy T最近報道5例年輕、要求保留生育功能的高分化腺癌，應用醋酸甲地孕酮160～320mg/d，連續(xù)6～9個月，只有1例完全緩解。
Lawton F報道了應用孕激素治療晚期或復發(fā)、轉(zhuǎn)移的內(nèi)膜癌，其有效率<20%。
孕激素因其服用方便、毒性小、能耐受，在子宮內(nèi)膜癌的治療方面已應用了幾十年。但各作者報道的療效不甚一致，有諸多因素均可影響緩解率。最重要的是腫瘤的分化程度及雌、孕激素受體(ER、PR)狀況。GOG組曾對47例已知腫瘤分級及ER、PR的子宮內(nèi)膜癌患者進行孕激素治療的觀察：腫瘤分級1及腫瘤分級2的患者其緩解率分別為20%及24%，而12例腫瘤分級3的患者對孕激素治療均無反應。
Kauppila等報道了孕激素受體(PR)陽性的內(nèi)膜癌對孕激素的反應明顯，其緩解率可達89%，而PgR陰性者，其緩解率只有17%。GOG組對51例內(nèi)膜癌給予孕激素治療，ER、PR均陽性者，其緩解率可達40%;反之ER、PR均陰性者，其緩解率只有12%。
此外，腫瘤體積大、原發(fā)的晚期癌、近期復發(fā)，年齡大等均為對孕激素反應的不良因素。許多作者指出，年輕者較老年患者對孕激素治療反應較好。但也有作者認為，老年患者的腫瘤多為低分化，所以決定腫瘤對孕激素治療的反應仍是組織分化程度而不是年齡。Reifenstein等觀察到，術后半年內(nèi)復發(fā)者服用孕激素，其緩解率只有6%，而術后5年后復發(fā)者服用孕激素的緩解率可達65%。事實上，低分化的腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移常較早，因此病程長短實際上也反映了腫瘤的分化程度。
有作者統(tǒng)計，在早期內(nèi)膜癌，應用孕激素者死于心血管病的比率較不用孕激素者明顯升高。因此，目前認為，在早期內(nèi)膜癌，孕激素不做為手術后的預防用藥，除非患者具有高危因素，而且腫瘤的雌、孕激素受體為陽性者。對晚期或復發(fā)癌、有手術禁忌證者、年輕的早期內(nèi)膜癌希望保留生育功能者均可用孕激素治療。對年輕、保留生育功能的內(nèi)膜癌，孕激素治療中，每3～6個月需B型超聲及內(nèi)膜活檢或診刮，以觀察療效。
至于給藥途徑，Kauppila A等對287例患者給予肌注醋酸甲羥孕酮(MPA)，223例給予口服醋酸甲羥孕酮(MPA)，口服者緩解率似略高，但與肌注者相比無統(tǒng)計學差異。
關于用藥劑量，Lentz ss等(1996)報道了應用大劑量的Megestrol acetate(MA)800mg/d，連用1個月，治療了63例復發(fā)及晚期的內(nèi)膜癌，收到了24%的緩解率。結(jié)果顯示：對分化好的腫瘤效果好，低分化者效果差;用大劑量與低劑量緩解率無不同;緩解率在晚癌及復發(fā)癌之間也無不同。總的存活時間是7.6個月，有3人出現(xiàn)高血糖;3人體重增加>20%;3人死于心血管病與糖尿病，不能除外與服藥有關。因此，作者認為，既然大劑量與低劑量無明顯差異，主張應用大劑量激素治療。
GOG推薦孕激素劑量為：口服甲羥孕酮200～250mg/d或醋酸甲地孕酮160～320mg/d。
常用藥物有：醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)200～250mg/d;己酸羥孕酮(長效黃體酮，hydroxyprogesterone caproate，HPC)250～500mg，每周兩次;醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)160～320mg/d。用藥時間至少3個月。孕激素副反應較輕，可引起水納潴留，水腫，體重增加，頭疼。藥物性肝炎、血栓性靜脈炎及高血壓偶有發(fā)生。一般說來，副反應于停藥后即逐漸消失。
他莫昔芬(他莫昔芬，Tamoxifen，TMX或TAM)是一種非甾體類抗雌激素藥物，并有微弱的雌激素樣作用。他莫昔芬(TAM)與雌激素競爭受體，抑制了內(nèi)源性雌激素與受體結(jié)合，減少了雌激素對子宮內(nèi)膜促進增生的作用。TMX也可提高孕激素受體水平。PR水平低的腫瘤，可先用他莫昔芬(TAM)使PR水平升高后再用孕激素;或他莫昔芬(TAM)與孕激素同時應用，均在晚期或復發(fā)的內(nèi)膜癌達到了一定的緩解率。他莫昔芬(TAM)也可能直接作用于腺癌細胞，使之抑制有絲分裂。但是，他莫昔芬(TAM)在動物實驗及對乳腺癌的治療中均有導致子宮內(nèi)膜癌的報道，這可能與他莫昔芬(TAM)的雌激素樣活性有關。在一個1846例絕經(jīng)后的乳腺癌的報道中，給予他莫昔芬(TAM) 40mg/d，給藥組內(nèi)膜癌的發(fā)生率明顯高于對照組，尤其在他莫昔芬(TAM)應用大于2年以上者，內(nèi)膜癌的發(fā)生率明顯升高。但也有作者在實驗室研究中，未見到他莫昔芬(TAM)有刺激子宮內(nèi)膜癌細胞系生長的作用，甚至有的作者認為他莫昔芬(TAM)有抑制子宮內(nèi)膜癌細胞系生長的作用。總之，在子宮內(nèi)膜癌的治療中，單獨應用他莫昔芬(TAM)要十分慎重。
他莫昔芬(TAM)的副反應主要是潮熱，畏寒，急躁等類似更年期綜合征的表現(xiàn)，也可有輕度骨髓抑制、頭暈、惡心、不規(guī)則陰道出血或閉經(jīng)。一般用量為10～20mg，2次/d。此外，有作者曾應用氯米芬(克羅米芬)在子宮內(nèi)膜癌看到組織學的改變。也有作者應用LH-RH類似物治療晚期內(nèi)膜癌，觀察到了一定的效果，但均因例數(shù)太少，經(jīng)驗不多，難下結(jié)論。有作者對21例婦科惡性腫瘤患者，經(jīng)腹壁皮下注射高舍瑞林(gosorelin)3.6mg，每四周重復。有4人緩解，9人穩(wěn)定，8人進展，無明顯副反應。但21人中只有7例子宮內(nèi)膜癌。還有待進一步研究。
5.復發(fā)癌的治療
早期子宮內(nèi)膜癌的復發(fā)，一般認為與局部治療不徹底或首次治療時已有子宮外的亞臨床轉(zhuǎn)移有關。大約有四分之一的早期子宮內(nèi)膜癌病人在治療后復發(fā)，其中超過一半在2年內(nèi)復發(fā)，四分之三在3年內(nèi)復發(fā)。梁立治(1998)報道在其手術治療的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌569例中，71例于術后半年后出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)率為12.5%，82.3%在術后3年內(nèi)復發(fā)。至于復發(fā)部位，Aalders(1984)等報告了379例復發(fā)的內(nèi)膜癌，其中50%為局部復發(fā)，29%為遠隔轉(zhuǎn)移，21%為局部復發(fā)加遠隔轉(zhuǎn)移。盆腔外遠處轉(zhuǎn)移部位常見的有肺、腹腔、腹膜后或鎖骨上、腹股溝淋巴結(jié)、肝、腦、骨骼等。另外還有腹腔鏡輔助經(jīng)陰道子宮切除術后腹部穿刺部位內(nèi)膜癌復發(fā)的報道(Muntz HG，1999)。梁立治(1998)報道陰道頂端是最常見的復發(fā)部位，占36.5%，以下依次以盆腔占19.8%，肺部占13.5%，腹部占10.3%，腹主動脈旁淋巴結(jié)占6.3%，外陰占6.3%，其他占7.3%。復發(fā)部位與手術徹底性及術后有否輔助治療有關。Morrow(1991)報道Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌單獨手術治療術后復發(fā)50%發(fā)生在陰道或盆腔，而手術加放療僅30%復發(fā)部位在陰道或盆腔，70%的復發(fā)為遠處轉(zhuǎn)移。
復發(fā)癌的治療比較困難。治療方案應根據(jù)具體情況因人而異。
陰道斷端及盆腔復發(fā)，如以前未接受過放射治療，原則上應首選放射治療。Wylie(2000)對58例以前未做過放療的復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌進行了全量放療，方法為外照射結(jié)合腔內(nèi)銫插植，平均放射劑量為81.5Gy，結(jié)果超過60%的患者得到局部控制，5年和10年生存率分別達到53%和41%。
如果腫瘤直徑大于2cm，最好先采用手術切除，術后再輔以放射治療。發(fā)現(xiàn)陰道復發(fā)后，要首先通過全身檢查包括盆、腹腔CT、胸部X線等除外其他復發(fā)灶，必要時可以考慮通過手術來了解腹腔內(nèi)或腹膜后淋巴結(jié)有無亞臨床轉(zhuǎn)移。實際上，部分僅通過臨床及輔助檢查認為盆腔中心性復發(fā)的患者存在盆腔外的轉(zhuǎn)移，單純盆腔外照射難以達到滿意的治療效果。最大限度腫瘤細胞減滅術也可用于復發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療。Scarabelli(1998)對20例復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者進行了腫瘤細胞減滅術，患者初次手術至復發(fā)時間平均16.9個月，初次手術后根據(jù)具體情況補充了放化療。20例患者中，4例盆腔復發(fā)腫瘤直徑大于5cm，3例腹膜后有多發(fā)轉(zhuǎn)移，13例盆腹腔廣泛轉(zhuǎn)移。手術范圍包括部分腸切除、大網(wǎng)膜切除、廣泛腹膜剝除、脾切除、全陰道切除、輸尿管切除、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除等。術后有13例無肉眼殘余瘤。除2例圍術期死亡外，對其他18例患者進行了隨訪，結(jié)果有10例術后再次復發(fā)，無肉眼殘余瘤患者的復發(fā)時間明顯長于有肉眼殘余瘤者，前者的中位累積生存時間為11.2個月，三分之一患者的生存時間達到80個月。作者認為腫瘤細胞減滅術可用于復發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療以改善患者預后，手術應盡量達到無肉眼殘余瘤。但此手術的并發(fā)癥較多，該報道中包括大出血1例、腸瘺1例，還有2例圍術期死亡。至于擴大的廣泛性的手術即盆腔的臟器清掃術(exenterative surgery)應嚴格選擇那些只限于盆腔或陰道復發(fā)者。該手術是由Alexander Brunschwig于20世紀40年代開始發(fā)展起來的，主要用于陰道或盆腔的腫瘤。宮頸癌的盆腔中心性復發(fā)時應用盆腔臟器清掃術已有一定經(jīng)驗，而在復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌經(jīng)驗尚不足。Morris(1996)等報告了4所醫(yī)院自1955～1988年對20例復發(fā)的內(nèi)膜癌進行了盆腔的臟器清掃術，患者的平均年齡為65歲(44～79歲)，其中14例在初始治療時接受過盆腔放療，另外6例在復發(fā)后施行盆腔臟器清掃術前接受過化療或內(nèi)分泌治療。20例中有10例存活，其中7例隨訪時間大于5年，6例死于內(nèi)膜癌，4例死于其他疾病。對存活者隨訪時間平均為89個月，5年存活率為45%。Barakat(1999)回顧性總結(jié)了其l947～1994年盆腔臟器清掃術治療44例復發(fā)的子宮內(nèi)膜癌的經(jīng)驗。44例中，有10例在盆腔臟器清掃術前未做過放射治療，初次手術至盆腔臟器清掃術的平均間隔時間為28個月。行全盆腔臟器切除術23例，前盆腔臟切除20例，后盆腔臟器切除術1例。患者總的存活時間為10.2個月，9例存活超過5年。盡管盆腔臟器清掃術手術病率較高，但對中心性復發(fā)的放療失敗的部分子宮內(nèi)膜癌仍是可供選擇的手段之一。
孕激素因其副作用小，可以應用于所有復發(fā)的內(nèi)膜癌，尤其是高分化及受體陽性者。如療效確實可長期應用。有時孕酮加用他莫昔芬(他莫昔芬)也可收到一定效果。
化療在復發(fā)癌也經(jīng)常應用，相關內(nèi)容見子宮內(nèi)膜癌的化療部分。
子宮內(nèi)膜癌辨證論治
子宮內(nèi)膜癌中醫(yī)治療
抗癌中藥治療
可作為綜合治療的措施之一，適用于一些不適合手術和放、化療或手術后復發(fā)的患者。其克癌原理是：抑制癌瘤新生血管網(wǎng)的形成，阻斷癌細胞的營養(yǎng)供應，切斷癌細胞的新陳代謝渠道，造成癌瘤得不到營養(yǎng)來源而逐漸枯萎，廢物不能排出而逐漸變性壞死，而且不傷害正常細胞。在增強機體自身的免疫功能，促進機體抗癌免疫監(jiān)護系統(tǒng)的再生，激活各類殺癌細胞的同時，調(diào)節(jié)細胞周期引擎分子和細胞動力，使失控的癌細胞恢復正常的周期節(jié)律，讓癌細胞發(fā)生逆轉(zhuǎn)。該藥配合放、化療，可明顯減輕放、化療的毒副作用，提高白血球的數(shù)量。即使已失去手術、放化療機會的晚期患者，也可控制轉(zhuǎn)移、減除癌痛、改善證候、提高生存質(zhì)量、延長帶癌生存期。
