轉(zhuǎn)移性肝癌一般治療
轉(zhuǎn)移性肝癌西醫(yī)治療
一、治療：
近年來，繼發(fā)性肝癌的治療有了較大進(jìn)展。由于隨訪制度的完善，新的影像檢查技術(shù)的應(yīng)用和血清標(biāo)記物的檢測，繼發(fā)性肝癌患者獲得早期診斷和早期治療的機會增多，其生存率得到了相應(yīng)的提高。在繼發(fā)性肝癌的治療同時需結(jié)合原發(fā)灶的治療。目前治療方法有手術(shù)切除、化療、肝動脈栓塞化療和生物治療等。
1.手術(shù)治療：
1)手術(shù)治療的指征：
①原發(fā)癌可切除或已切除者。
②轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)是單個或局限于一葉內(nèi)。
③肝臟轉(zhuǎn)移灶估計是體內(nèi)惟一的殘余癌。
④病人的一般情況較好，心肺腎的功能能耐受手術(shù)。
2)手術(shù)方法：
主要有肝葉切除術(shù)和肝動脈結(jié)扎術(shù)。美國有學(xué)者報告，在有3個或3個以下轉(zhuǎn)移灶的患者中，如轉(zhuǎn)移灶被切除且切緣干凈，5年生存率可達(dá)30%～40%，肝轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率小于20%;對于肝轉(zhuǎn)移灶在4個或4個以上者，如采取肝臟病灶切除術(shù)，罕有生存至3年的，而且肝內(nèi)病灶通常會有所增加。
1.肝切除術(shù)：
除類癌外，在無肝外轉(zhuǎn)移的情況下，應(yīng)盡可能切除所有可見的肝轉(zhuǎn)移病灶。一般認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是最好的適應(yīng)證。此外，Wilm腫瘤、平滑肌肉瘤及視網(wǎng)膜黑色素瘤的繼發(fā)性肝癌經(jīng)肝切除后也有較好的療效。不同的方式，術(shù)后生存期不盡相同。Logan等(1982)統(tǒng)計肝臟楔形或局部切除后平均生存期為45個月，左肝葉或右肝葉切除為24個月，右半肝切除僅11個月。Rafpal(1982)極力主張肝切除距離腫瘤需在2cm以上，否則寧可選擇肝葉切除而不作局部切除。他報道14例切緣小于2cm的中位生存期為25個月，另14例切緣超過2cm者為51個月。Forther(1984)將繼發(fā)性肝癌分為3期：Ⅰ期者腫瘤局限于肝切除部分;Ⅱ期者腫瘤有局部擴散或直接侵犯較大血管或膽管;Ⅲ期者腫瘤有淋巴結(jié)、腹腔或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Ⅰ期患者的術(shù)后生存期較Ⅱ～Ⅲ期者明顯延長。總之，約有20%～30%的患者肝切除后可延長生存期并改善生活質(zhì)量。因此若無禁忌證，局部繼發(fā)性肝腫瘤切除術(shù)應(yīng)視為首選的治療方法，切緣距離腫瘤至少2cm。如繼發(fā)性肝癌較大，可在結(jié)直腸癌切除術(shù)后4～6周進(jìn)行肝切除。繼發(fā)性肝癌的手術(shù)并發(fā)癥主要為感染和肝功能衰竭，病死率約為4%～20%。發(fā)生原因與肝切除的范圍、術(shù)中出血量以及手術(shù)對組織的損傷等因素相關(guān)。對于肝硬化者一般不作肝切除手術(shù)。
2.肝動脈灌注化療(HAI)：
Bterman 等(1950)首創(chuàng)本法治療，20 世紀(jì)60 年代方引人注目，直至70 年代由于操作技術(shù)日臻完善和并發(fā)癥明顯減少而被廣泛采用。但是所用藥物的選擇、適應(yīng)證以及給藥方案等問題仍無定論。目前認(rèn)為HAI可用于不能切除的無肝外病變或肝外病變較小的肝轉(zhuǎn)移癌患者。禁忌證為肝腫瘤病變廣泛，伴有黃疸、腹水或一般情況較差者。如有骨轉(zhuǎn)移和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則屬絕對禁忌。由于大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌幾無癥狀，或有癥狀亦較輕微，故應(yīng)將延長生存期作為HAI 治療是否成功的主要指標(biāo)。本療法的理論基礎(chǔ)是在解剖學(xué)上觀察到大多數(shù)肝轉(zhuǎn)移癌系肝動脈供血，因此HAI 可有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移常用的較為有效的抗癌藥物是氟尿嘧啶(5-FU)和氟尿苷(FUDR)，兩者長期持續(xù)給藥較間斷給藥能獲得更好的療效。HAI 的優(yōu)點是全身的不良反應(yīng)少，但有肝毒性反應(yīng)。除引起黃疸和肝功能損害外，尚有遲發(fā)性膽汁性肝硬化的報道。導(dǎo)管經(jīng)腹插入可觀察肝轉(zhuǎn)移病變的全貌，置管位置確實，固定牢靠;而經(jīng)皮者導(dǎo)管容易滑落，藥物灌注不夠充分滿意，可能引起胃腸刺激反應(yīng)，同時也易發(fā)生感染和敗血癥。自Biackshear 等(1972)應(yīng)用了植入式灌注泵裝置后，因?qū)Ч芤鸬牟l(fā)癥發(fā)生率明顯減少。無論經(jīng)腹或經(jīng)皮做HAI 均需先做肝動脈造影檢查確定藥物灌注的范圍和程度。有關(guān)HAI 的療效有不同的報道，Taylor(1978)報道14例同步肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，隨機分為對照組、 肝動脈結(jié)扎 加 肝 動 脈灌注氟尿嘧啶(5-FU)組、肝動脈結(jié)扎加 肝動脈和門靜脈雙途徑灌注氟尿嘧啶(5-FU)組及門靜脈灌注氟尿嘧啶(5-FU)組，每天給氟尿嘧啶(5-FU )1g，共10 天，結(jié)果證實雙途徑組可延長患者的生存時間。Grage 等(1979)對74 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機分為HAI 組和周圍靜脈灌注氟尿嘧啶(5-FU)組，緩解率分別為34%和23%，兩組的緩解率和生存期無明顯差異。關(guān)于應(yīng)用氟尿苷(FUDR)的療效，也有不同的報道。Watkins 等(1980)統(tǒng)計108 例患者中有82 例經(jīng)HAI 治療效果較滿意，其中60 例獲得癥狀緩解，自出現(xiàn)癥狀后中位生存期為15 個月，而對照組僅為4.2 個月。但治療組自出現(xiàn)癥狀至 開始治療的平均時間為4.4 個月，說明治療組的患者在未經(jīng)治療前應(yīng)有半數(shù)死亡，但結(jié)果并非如此，提示此兩組病例的選擇截然不同，故此項研究結(jié)論亦不可靠，不能證明氟尿苷(FUDR)有較好的療效。Lahr 等(1983)根據(jù)回顧性分析175 例經(jīng)不同形式治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的資料，得出一項數(shù)學(xué)公式用于預(yù)測患者的生存期。據(jù)此，Balch(1983)應(yīng)用全植入式灌注泵持續(xù)2周給氟尿苷(FUDR)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，自診斷成立后計算中位生存期為26 個月，而用上述公式計算時的中位生存期為4 個月，實際本組病例自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為14 個月。Niederhuber 等(1984)用同法治療研究組的實際中位生存期18.5 個月，而預(yù)測期為5.9 個月，但本組自診斷成立至 開始治療的中位間隔期為6 個月。此兩項研究提示所選擇的治療組病例系屬于近乎同一類患者，即自診斷成立至 開始治療的間期較長，屬于有良好預(yù)后的病例。有人認(rèn)為HAI 僅對肝臟病變局部有效，應(yīng)用此療法后仍會出現(xiàn)肺、腹腔和骨轉(zhuǎn)移病灶。此外肝腫瘤的大小、肝門淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移以及首次手術(shù)至出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的間期仍是決定預(yù)后的主要因素。持續(xù)進(jìn)行HAI 對延長生存期優(yōu)于間隔給藥者，故在今后的研究中均需將這些因素考慮在內(nèi)。同時應(yīng)選用其他療法治療無效的有癥狀患者為對象研究較為合理。應(yīng)當(dāng)指出，如在化療過程中病情惡化或肝腫瘤繼續(xù)增大，應(yīng)及時停止此項治療。
3.經(jīng)其他途徑化療：
有全身化療和肝動脈插管化療兩種方法。前者不但療效差，且毒副反應(yīng)大，晚期的病人多不能耐受，因而臨床較少采用。經(jīng)皮股動脈穿刺肝動脈插管化療藥物灌注和/或栓塞適用于原發(fā)癌已無法根治或未能找到原發(fā)灶病例，以及肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或還有肝外多處轉(zhuǎn)移者。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、絲裂霉素(MMC)、多柔比星(阿霉素)和順鉑等。肝動脈栓塞治療常用碘化油、吸收性明膠海綿、藥物微球或微囊等，可明顯提高療效。
20世紀(jì)50年代已開始應(yīng)用氟尿嘧啶(5-FU)經(jīng)周圍靜脈給藥進(jìn)行全身化療治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，平均緩解率雖為15%～20%，但不能延長生存期。此后尚有使用亞硝基脲(Nitroboureas)和絲裂霉素C(Mytomycin-C)的報道。Moereri等(1975)聯(lián)合應(yīng)用洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲，Me-CCNU)、長春新堿(Vincristini)和氟尿嘧啶(5-FU) (MOF方案)，緩解率提高到43%。Kemeny等(1983)報道58例患者隨機分為MOF加鏈佐星(鏈脲霉素，Streptozotocin)或MOF兩組進(jìn)行治療，癥狀緩解率分別為31%和14%，但兩組的生存期相同。Lavin等(1980)分析了1314例晚期結(jié)直腸癌患者，其中73%有肝轉(zhuǎn)移，經(jīng)用各種不同的聯(lián)合用藥分組治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組間的緩解率和生存期均無明顯差異，最佳聯(lián)合用藥組的療效并不優(yōu)于靜脈或口服5-FU組。本組患者的一般狀況、體重下降的病史以及肝轉(zhuǎn)移的程度仍是決定預(yù)后的主要因素，而治療因素影響較小。
口服氟尿嘧啶(5-FU)曾被認(rèn)為是一種較好的給藥途徑。但是Hahn等(1975)將其與靜脈注射氟尿嘧啶(5-FU)作了對照研究，結(jié)果證實口服組與靜脈組的緩解率不盡相同，而且靜脈組還有相對較長的生存期。口服氟尿嘧啶(5-FU)由于胃腸道的吸收度差異較大，血中藥物濃度不夠穩(wěn)定因而影響療效。
近年提出腹腔內(nèi)注射氟尿嘧啶(5-FU)治療肝轉(zhuǎn)移癌，可使門靜脈血的藥物濃度超出體循環(huán)的3～4倍，且滯留于腹腔的氟尿嘧啶(5-FU)因清除較慢，注射劑量的30%～100%可進(jìn)入門靜脈血循環(huán)中。這種給藥方法是否有利于肝腫瘤的腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的治療，有待更多的研究。
乳腺癌肝轉(zhuǎn)移目前仍主張全身化療，以多柔比星(阿霉素)最有效，緩解率可達(dá)25%～30%，如聯(lián)合用藥可進(jìn)一步提高到50%。胃癌肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)仍沿用氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)和絲裂霉素(FAM方案)聯(lián)合治療，緩解率25%～30%。化療對非小細(xì)胞肺癌肝轉(zhuǎn)移有較高的緩解率，而對來自黑色素瘤者略低。
4.合并應(yīng)用化療：
20世紀(jì)80年代初，有人應(yīng)用降解淀粉微球暫時阻斷肝小動脈毛細(xì)血管通道，再經(jīng)肝動脈注射卡莫司汀(卡氮介)，提高肝腫瘤局部藥物的濃度，減少藥物外逸至體循環(huán)。Kato等(1981)應(yīng)用含絲裂霉素的降解乙基纖維素微球，同時具有阻塞肝小動脈分支和緩釋藥物的作用。這種栓塞化療方法雖較合理，但常因腫瘤與正常肝組織之間存在動靜脈瘺分流而影響療效。Looney等(1979)試驗動脈灌注治療18例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期為8個月，其中2例死亡與治療有關(guān)。再手術(shù)或尸檢時肉眼觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤消失者4例，其中1例死于肝壞死。由于本療法并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率均較高，應(yīng)用受到一定限制。此外Grady(1979)應(yīng)用鐿微球經(jīng)肝動脈注射作為內(nèi)照射治療25例患者，其中17例癥狀緩解，3例因此療法死亡。雖然各種去動脈療法均可因肝腫瘤有明顯的動脈供血而獲得療效，但是Ekberg等(1986)報道結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)暫時性去動脈療法后長期持續(xù)經(jīng)肝動脈灌注氟尿嘧啶(5-Fu)的療效反而不及單用氟尿嘧啶(5-Fu)者。近年第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院應(yīng)用肝動脈化療栓塞結(jié)合無水乙醇局部注射治療肝轉(zhuǎn)移癌取得了一定的療效。
5.輔助療法：
此法適用于原發(fā)癌根治術(shù)后有可能復(fù)發(fā)者、已知抗癌藥物確實有效或復(fù)發(fā)時治愈的機會較小，以及所有輔助療法無不良反應(yīng)者。大多數(shù)患者術(shù)后不需要使用輔助性化療。Duck A和B期的結(jié)直腸癌，術(shù)中常規(guī)作腸系膜和主動脈旁淋巴結(jié)活檢，對指導(dǎo)是否使用輔助性化療有所幫助。雖然肝臟是結(jié)直腸癌切除后常見的轉(zhuǎn)移器官，但發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移者僅占復(fù)發(fā)者的1/4，針對肝臟進(jìn)行輔助化療只能延長部分復(fù)發(fā)者的生存期，因此有必要根據(jù)具體情況選擇性應(yīng)用化療。Taylor等(1979)在結(jié)直腸癌切除后立即經(jīng)門靜脈持續(xù)灌注氟尿嘧啶(5-FU)，每天1g共7天。平均隨訪期27個月后發(fā)現(xiàn)治療組43例中有2例肝轉(zhuǎn)移(5%)，對照組47例中有13例肝轉(zhuǎn)移(28%)，兩組有明顯差異。此項研究雖然令人鼓舞，但是由于兩組不是嚴(yán)格對照的隨機研究，且隨訪時間較短，尚不能作出肯定的結(jié)論。結(jié)直腸癌輔助性化療的主要問題是缺少有效的抗癌藥物。近年來主張對有適應(yīng)證者長時間用氟尿嘧啶(5-FU)作輔助性化療，并已證實對部分Duck C期直腸癌確能明顯延長生存期。Higginb等(1984)報道應(yīng)用氟尿嘧啶(5-FU)和洛莫司汀(環(huán)己亞硝脲，Me-CCNU)對切除結(jié)直腸癌標(biāo)本中有1～4個淋巴結(jié)陽性患者做輔助性化療，能明顯延長部分患者的生存期。
目前已知有多種氟尿嘧啶的增效藥物，作用各不相同，但均系在細(xì)胞代謝水平上影響氟尿嘧啶(5-FU)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，如羥基脲(Hydroxyurea)可使腫瘤細(xì)胞同步化，定期給甲氨蝶呤能增加細(xì)胞內(nèi)氟尿嘧啶(5-FU)的積聚。Torobian等(1984)報道間斷應(yīng)用全靜脈高營養(yǎng)能改變腫瘤細(xì)胞的代謝，增強甲氨蝶呤和多柔比星(阿霉素)的療效。
增加腫瘤組織內(nèi)的相關(guān)藥物濃度，以改進(jìn)治療指數(shù)的方法有用抗體或脂質(zhì)體做導(dǎo)向治療、用減毒化合物特異性阻斷藥物的毒性反應(yīng)或刺激骨髓增生，以及充分發(fā)揮全植入式藥物釋放系統(tǒng)(DDS)的作用等。Order等(1980)用放射性核素碘標(biāo)記抗CEA和抗鐵蛋白單抗做腫瘤導(dǎo)向治療。Uozmi等(1982)報道雙途徑灌注化療(two route infusion chemotherapy)，即經(jīng)腫瘤供血動脈灌注抗癌藥物，同時經(jīng)周圍靜脈給解毒藥。改進(jìn)區(qū)域性全植入式藥物釋放系統(tǒng)可借助于減緩腫瘤的供血流速而增加每次給藥的濃度。方法有加作肝動脈結(jié)扎、輸注降解微球阻斷供血動脈、用有球囊的導(dǎo)管裝置以及用血管收縮藥如腎上腺素、血管緊張素或加壓素等。尚有用含藥的非降解微球或經(jīng)肝動脈輸注碘化油等。
肝臟隔離灌注技術(shù)是在最大限度釋放抗癌藥物到達(dá)肝臟的同時最低限度地減少藥物向體循環(huán)泄漏。此法雖已有臨床應(yīng)用的報道，但是與區(qū)域性灌注同樣都受到肝臟毒性的限制，亦不能用于治療肝外的病變。聯(lián)合藥物與高溫并用療法目前仍處于試驗發(fā)展階段。目前有一系列的離子親和藥物如甲硝唑等作為放射增敏劑應(yīng)用于臨床，其原理是在壞死的腫瘤細(xì)胞和氧供良好的腫瘤細(xì)胞之間存在有對放射線不敏感的低氧供的腫瘤細(xì)胞，這些細(xì)胞仍有增生分裂的能力，如用增敏劑后則有被放射殺傷的可能性。此外，甲硝唑結(jié)合射頻高溫和肝動脈灌注抗癌藥物療法目前仍處于臨床試用階段。今后治療繼發(fā)性肝癌最重要的研究方向仍期待于篩選出更多有效的抗癌藥物。
6.放療：
除少數(shù)對放療敏感的腫瘤如精原細(xì)胞瘤外，放療對多數(shù)腫瘤的療效并不理想，可作為一種輔助治療方法，能在一定程度上緩解癥狀。
7.無水乙醇注射局部治療：
在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)無水乙醇注射是近年興起的一種局部治療方法，適用于肝內(nèi)孤立性病灶，或最多不超過3個病灶，直徑在3cm以內(nèi)。該方法可使腫瘤凝固壞死和纖維化，延長病人生存時間，或為腫瘤手術(shù)切除創(chuàng)造條件，單個病灶經(jīng)多次治療還有可能完全消退。
8.中醫(yī)中藥：
肝轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已是晚期，多已失去手術(shù)放療和化療的機會。中醫(yī)治療應(yīng)結(jié)合原發(fā)癌的性質(zhì)和表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治，以扶正固本為主，輔以祛邪散結(jié)。中醫(yī)臨床常可將其分為6型來分別辨證施治：即肝氣郁結(jié)型、氣滯血瘀型、肝膽濕熱型、脾胃虛弱型、陰虛火旺型和氣陰兩虛型。作為一種輔助治療方法可部分緩解癥狀，改善病人一般情況。
二、預(yù)后：
1.轉(zhuǎn)移性肝癌病人的預(yù)后與轉(zhuǎn)移灶的侵犯程度有關(guān)，轉(zhuǎn)移灶范圍越廣，預(yù)后越差，一般確診后的平均生存期為6個月。肝臟轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除主要適用于少數(shù)原發(fā)灶可以完全切除、轉(zhuǎn)移灶又只局限于肝臟的病人，主要是原發(fā)性結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的病人，國外有治療后可生存20年的報道。不能手術(shù)的病人可根據(jù)原發(fā)腫瘤進(jìn)行全身化療，但效果較差。動脈灌注化療及放療的療效也有限。其他介入治療的療效，如無水乙醇注射、冷凍療法及激光汽化等，尚待進(jìn)一步證實。肝移植，不管用不用化療，效果都不理想。
2.肝轉(zhuǎn)移癌常為多中心性，預(yù)后差，存活時間多不超過6個月。雖然單發(fā)的肝轉(zhuǎn)移癌中位存活時間可延長到18～20個月，但5年存活率近乎為零。手術(shù)切除是治愈繼發(fā)性肝癌的惟一方法。如肝癌不能切除，則姑息治療只限于改善生活質(zhì)量和延長生存期。設(shè)計各種療法的聯(lián)合應(yīng)用最佳方案仍有希望改變最終的治療結(jié)果。今后仍期待于發(fā)現(xiàn)更多的新藥和新的療法。
3.總之，若肝臟出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)外科、內(nèi)科、腫瘤科醫(yī)師共同擬定治療方案，全面評估病情以提供最佳治療，并嚴(yán)密監(jiān)測預(yù)后。多中心協(xié)作進(jìn)行前瞻性對照研究十分重要。
