巨乳頭性結(jié)膜炎疾病病因

　一、發(fā)病原因

　　多與配戴親水性接觸鏡、青光眼濾泡、暴露的角膜縫線、義眼、鞏膜扣帶突出和帶狀角膜病變有關(guān)。終止戴鏡和經(jīng)過藥物治療后可以痊愈。

　二、發(fā)病機制

1.機械和沉積理論

一般認為GPC是伴隨配戴接觸鏡和眼部假體而發(fā)生的一種疾病。最近發(fā)現(xiàn)暴露的角膜縫線和其他突出物(如突出的鞏膜扣帶)也可引起GPC的發(fā)生。在上述情況下，瞬目的頻率可能超過了正常的頻率(每天大約2萬次)。因此，有人認為異物伴隨瞬目動作機械性創(chuàng)傷了上瞼結(jié)膜。

　　接觸鏡表面的沉積物也可造成眼瞼的創(chuàng)傷。Fowler等發(fā)現(xiàn)由GPC患者配戴接觸鏡的沉積物超過接觸鏡表面積的90%，而無癥狀患者僅為5%。特別是軟性接觸鏡，可以集聚甚至專業(yè)技術(shù)人員也不能清潔的沉積物。這些沉積物包括：黏液、細胞碎屑和細菌等。使用去除蛋白制劑清潔鏡片后，患者的癥狀可以消失并長達2個月。使用酶制劑(如木瓜蛋白酶)去除蛋白后可以增加對鏡片的耐受性。另外鏡片材料的透氣性也可以影響GPC的發(fā)生率。

　　最近其他研究結(jié)果提示瞼板腺炎和瞼板腺功能低下與GPC也存在著一定的關(guān)聯(lián)性。一種可能性是瞼板腺功能障礙及其所造成的淚膜不穩(wěn)定和眼干燥共同促使了鏡片對結(jié)膜造成的機械性外傷。有證據(jù)表明，GPC患者淚液的乳鐵蛋白濃度下降。這種下降可能促使了大量的細菌及其產(chǎn)物在鏡片的沉積，同時也促進了感染的發(fā)生，特別是葡萄球菌的感染。

　2.Ⅰ型超敏反應(yīng)

Ⅰ型超敏反應(yīng)在GPC的發(fā)病過程中可能起著一定的作用。有人發(fā)現(xiàn)在特應(yīng)性和GPC之間存在著密切的關(guān)聯(lián)性。

　　和其他形式的變應(yīng)性結(jié)膜炎一樣，已證實在GPC患者的上皮層存在有肥大細胞。在組織學(xué)上所觀察到大部分肥大細胞處于脫顆粒狀態(tài)。Henriquez等發(fā)現(xiàn)GPC患者結(jié)膜中30%的肥大細胞處于脫顆粒狀態(tài)，而在VKC則有80%。淚液中游離IgE水平的升高也提示發(fā)生了Ⅰ型超敏反應(yīng)，因為肥大細胞脫顆粒是由IgE的交聯(lián)所觸發(fā)的。與之相一致的現(xiàn)象是細胞浸潤的類型。浸潤的細胞有嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞。這些細胞是受肥大細胞釋放的炎癥介質(zhì)以及后來釋放的炎癥性細胞因子所吸引。由肥大細胞所釋放的血管活性物質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)包括：組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、組織蛋白酶G、PAF、嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞趨化因子等。

　　3.遲發(fā)型超敏反應(yīng)

Metz等發(fā)現(xiàn)在GPC和VKC結(jié)膜中存在有顯著的CD4 T淋巴細胞浸潤，且這些細胞具有記憶T細胞(CD45RO )的特征。HLA-DR陽性提示這些細胞處于活化狀態(tài)。巨噬細胞數(shù)量的增加也提示局部存在抗原遞呈過程。

　　4.其他細胞的作用

在GPC患者結(jié)膜的基質(zhì)層，嗜酸性粒細胞的數(shù)量增加。堿性淚液蛋白黏附于接觸鏡。在GPC和VKC患者的結(jié)膜活檢標本中可以觀察到嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白(major basic protein，MBP)的沉積，但僅在特異性患者的接觸鏡中檢測到MBP。

　　在GPC患者的活檢標本中可以觀察到許多嗜中性粒細胞。GPC淚液中中性粒細胞趨化因子(neutrophil chemotactic factor，NCF)的濃度是正常淚液的15倍。這些NCF可能是由損傷的結(jié)膜上皮細胞所分泌。NCF的出現(xiàn)提示了創(chuàng)傷與GPC之間的關(guān)系。接觸鏡配戴者但未發(fā)生GPC的患者，其淚液的NCF濃度僅是正常水平的3倍。上述現(xiàn)象提示單純的物理創(chuàng)傷在GPC發(fā)病過程的早期起著一定的作用。結(jié)膜的杯狀細胞和非杯狀上皮細胞可以產(chǎn)生GPC特征性的黏厚絲狀分泌物。

　　5.結(jié)膜的免疫組織化學(xué)

對取自未經(jīng)治療、嚴重期GPC患者的瞼結(jié)膜和球結(jié)膜所進行的免疫組織化學(xué)研究顯示，在病變組織內(nèi)存在多種炎性細胞浸潤，主要包括肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞、巨噬細胞和CD4 T細胞。其數(shù)量增高提示發(fā)生了Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)。而在相應(yīng)的VKC患者，其浸潤細胞模式與GPC相似，但嗜中性粒細胞浸潤較重，而CD4 T細胞數(shù)量較少。

　　6.黏附分子

和其他形式的變應(yīng)性結(jié)膜炎一樣，血管內(nèi)皮細胞黏附分子對于GPC發(fā)病過程中組織的細胞浸潤可能起著重要的作用。許多細胞因子(IL-1、IL-4、TNF-α;和IFN-γ;)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達免疫球蛋白樣分子細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、E-選擇素以及其他，或上調(diào)其ICAM-1的基礎(chǔ)表達。這些分子可以俘獲在血管流動過程中攜帶相應(yīng)配體的循環(huán)性白細胞，然后協(xié)助穿過細胞壁發(fā)生外滲。在GPC患者中，ICAM-1和E-選擇素表達升高。而在GPC瞼板組織中僅有少量的血管表達VCAM-1。

　　7.免疫球蛋白

在猴眼建立GPC模型，發(fā)現(xiàn)淚液中IgA、IgM和IgE升高。在結(jié)膜基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)有漿細胞、淋巴細胞和肥大細胞。對正常人所進行的研究表明，配戴硬性接觸鏡者淚液的免疫球蛋白水平高于配戴軟性接觸鏡者。其原因可能與配戴硬性接觸鏡者角膜敏感性的下降程度較重有關(guān)。有關(guān)GPC患者淚液的變化，各家報道尚不一致。

　　8.均衡理論

非特應(yīng)性患者單純的角膜沉積物或隆起的過濾泡都可以引起嚴重局灶性GPC。上述例證提示在接觸鏡、眼假體或縫線上并不存在某一特異性的抗原，而是單純的機械性損傷。機械性刺激后肥大細胞脫顆粒的顯著征象是發(fā)生風(fēng)團反應(yīng)。數(shù)種不同的機制都可伴有肥大細胞脫顆粒發(fā)生，包括反向神經(jīng)刺激。人類皮膚的肥大細胞針對P物質(zhì)、VIP、生長抑素、嗎啡和補體過敏毒素C3a和C5a刺激，以及膜IgE的交聯(lián)都可以發(fā)生脫顆粒。肥大細胞可以產(chǎn)生和儲存IL-4。IL-4可以誘導(dǎo)T輔助細胞，特別是Th2型細胞，因此，間接導(dǎo)致了促使發(fā)生變應(yīng)性反應(yīng)的細胞因子的產(chǎn)生，包括IL-4和IL-5。

　　與VKC相比，GPC有較輕程度的嗜酸性粒細胞浸潤，這可能與T輔助細胞的類型以及特應(yīng)性表型有關(guān)。嗜酸性粒細胞需要接受產(chǎn)生IL-5的Th2型CD4 T細胞的影響。在非特應(yīng)性個體，Th1和Th2型細胞之間產(chǎn)生某種相互抑制作用。但在特應(yīng)性個體，則存在Th2型細胞的正反饋，從而導(dǎo)致某種細胞因子產(chǎn)生模式的放大，以活化和吸引嗜酸性粒細胞為特征。在非特應(yīng)性個體，肥大細胞的脫顆粒可能是同一通路的第一步。對接觸鏡或眼假體配戴者的長期機械性刺激將導(dǎo)致慢性肥大細胞脫顆粒。如果肥大細胞仍處于炎癥過程的第一步，那么細胞浸潤及其臨床特征將非常近似花粉癥性變應(yīng)性結(jié)膜炎。一旦T淋巴細胞和嗜酸性粒細胞參與，其特征將類似于VKC。

　　9.其他理論

對GPC患者，逆向刺激無髓鞘神經(jīng)纖維將導(dǎo)致肥大細胞脫顆粒。因此，造成了較大面積的炎癥受累區(qū)。這可以解釋縫線造成GPC的機制。色甘酸鈉可以阻斷由辣椒素觸發(fā)的初級傳入末梢的放射性刺激。P物質(zhì)可以引起小鼠肥大細胞脫顆粒，從而導(dǎo)致繼發(fā)性粒細胞浸潤、組織水腫和血管滲透性增加。