一、發病原因
免疫缺陷病可以是由于某一細胞系所產生的某一蛋白質缺陷所致，也可以是多系統缺陷所致，下述為免疫缺陷病的常見病因。
1.遺傳缺陷
在多個組織表達的單基因缺陷(如共濟失調毛細血管擴張癥、腺苷脫氨酶(ADA)缺乏癥等)、局限于免疫系統的單基因缺陷(如性聯無丙種球蛋白血癥伴酪氨酸激酶缺乏、有ε鏈的T細胞抗原受體異常等)、家族性易感的多因素疾病(如常見的變異型免疫缺陷病)。
2.藥物和毒物
免疫抑制劑(如皮質激素、cyclosporine等)、抗驚厥藥(如大侖丁)。
3.營養性或代謝性疾病
營養不良、蛋白丟失性腸病(如腸淋巴管擴張癥)、維生素缺乏癥(如維生素B12缺乏癥)、微量元素缺乏(如腸病性肢皮炎伴鋅缺乏)。
4.感染
暫時性免疫缺陷(如水痘、風疹等)、永久性免疫缺陷(如HIV感染、先天性風疹感染)
5.染色體異常
DiGeorge異常(如22q11缺失)、選擇性IgA缺乏癥(如18-三體)。
從上述可見，免疫缺陷病的病因比較復雜，在臨床表現及實驗室檢查方面，原發性與繼發性免疫缺陷病往往不容易區別。在臨床上，原發性免疫缺陷往往也會伴有其他系統的繼發免疫缺陷，如性聯無丙種球蛋白血癥患者可出現繼發的抑制正常B細胞產生抗體的T細胞或單核細胞亞群。此外，同樣的臨床表現和實驗室檢查異常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起，而同一基因不同的點突變可引起病變嚴重程度的不一致，由于這些因素的影響，有時要做出明確的免疫缺陷病病因診斷是比較困難的。
一直以來，為了便于尋找免疫缺陷病的病因，免疫缺陷病都是根據其是否累及T細胞、B細胞、巨噬細胞或補體而進行分類，這種分類在臨床上有其實用性，但也有其不足之處，很多的免疫缺陷病不能明確地歸到某一類上，同時這種分類的命名有時也會造成認識的混亂，如性聯高IgM綜合征有抗體的缺陷，但其缺陷的基因(該基因編碼CD40的配體)在激活的T細胞上卻是可以表達的。
目前，從細胞生物學的角度(如DNA復制、信息傳遞以及細胞黏附等)對免疫缺陷病進行分析越來越受到重視，這不僅加深了對正常細胞分化過程的認識，也可以對某一免疫缺陷病做出明確的基因診斷。隨著越來越多的免疫缺陷病能夠獲得明確的基因診斷，對免疫缺陷病的遺傳學診斷會顯得更加重要，因為準確的遺傳學診斷既可為基因診斷提供極有幫助的資料，也有助于制定相應的治療方案。
二、發病機制
1971年WHO組織專家委員會制定了PID命名原則：即按綜合征的發病機制，病理生理改變，特別是遺傳學特征來命名，廢除傳統的人名和地名命名方式。如將Bruton病改為X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)，將瑞士型無丙種球蛋白血癥改為嚴重聯合免疫缺陷病(SCID)等。1971年WHO專家委員會按新的命名原則進行了首次全球統一分類，隨著對各種PID認識的逐漸深入，每隔2～3年又將分類進行重新審訂。下面列舉的PID是1997年第7次修訂稿中統一使用的疾病分類名稱。
1.聯合免疫缺陷病(combined immunodeficiency)
該組疾病中T和B細胞均可能有明顯缺陷，臨床表現為嬰兒期嚴重致死性感染，細胞免疫和抗體反應均缺陷，外周血淋巴細胞減少，以T淋巴細胞為主。
(1)嚴重聯合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)：
①T細胞缺陷，B細胞正常SCID(T-S SCID)：
A.X連鎖T-B SCID：病因為定位于Xq13.1上的白細胞介素-2受體r鏈(IL-2Rr)基因突變導致SCID，且是SCID中較常見的病種。近期發現IL-2Rr也是IL-4，IL-7，IL-9和IL-15受體的共同r鏈(re)，因此又稱IL-2Rrc。臨床表現為早期反復、嚴重真菌、細菌和病毒感染及發生移植物抗宿主反應(GVHR)。外周血T細胞缺乏或明顯減少，B細胞可正常或增高，但血清IgM，IgA，IgG水平低，淋巴細胞增殖活性低，多在1歲內死于嚴重感染。病情輕重取決于基因突變位點和性質。骨髓移植在本病的成功率可達90%，轉rc基因治療尚處于試驗階段。
B.常染色體T-B SCID：是由于細胞內激酶Jak3基因突變。免疫學改變與臨床表現同T-B SCID。
②T和B細胞均缺如SCID(T-B-SCID)：
A.RAG-1/RAG-2缺陷：RAC-1/RAG-2缺陷致T-B-SCID為重組活化基因-1(RAG-1)或RAG-2突變所致，嬰兒期即發病，外周血T和B細胞計數均明顯減少，但NK活性正常或升高。該病因為位于11p13編碼VDJ基因重組酶的RAG1/RAG2突變，使T細胞受體(TCR)和B細胞表面免疫球蛋白(SIg)的VDJ結構重組發生障礙，患者外周血T、B細胞均減少，患兒在生后2～3月即發生嚴重的復發性感染。
B.腺苷脫氨酶(ADA)缺陷：為ADA基因突變，ADA缺乏可導致細胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）和S-腺苷同型半亮氨酸(S-adenosylhomocysteine)堆積，它們具有細胞毒效應，抑制T、B細胞增殖和分化。多數病例早年發病，若基因突變位點影響ADA功能較少，即可在年長兒和成人發病，癥狀也輕。
各種T-B-SCID均為常染色體隱性遺傳。
(2)伴高IgM的免疫球蛋白缺乏癥(高IgM綜合征，hyper IgM syndrome，HM)：
70%為X連鎖遺傳，其余為常染色體隱性遺傳;特點為B細胞內Ig轉換障礙，其結果是IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均減少或缺如。X-連鎖高IgM血癥因T細胞表面CD40配體基因突變，不能與B細胞表面CD40結合，使B細胞得不到活化刺激，是Ig轉換障礙的原因。實驗室發現T、B細胞計數正常，T細胞增殖反應正常，但依賴T細胞的B細胞增殖反應低下。體外淋巴細胞培養中T細胞表達CD40L減少是診斷的要點之一，但要注意常見變異性免疫缺陷病(CVID)等其他一些病也有CD40L表達減少。CD40L基因突變分析可確診。 (3)嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)缺陷：PNP缺乏致毒性中間代謝產物脫氧三磷酸鳥苷累積，對淋巴細胞，尤其是T細胞損傷尤為嚴重。
2.以抗體缺陷為主的免疫缺陷病
抗體缺陷可能是B細胞本身發育障礙，也可能是正常B細胞未能接受到缺陷T輔助細胞的協同信號刺激所致，因而將過去分類中的抗體缺陷病改為以抗體缺陷為主的免疫缺陷病。其主要臨床表現是反復化膿性感染。
(1)X連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia，XLA)：
本病又稱Bruton病，因定位于Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變，使B細胞發育受阻于原B細胞，極少成熟B細胞(CD20 ，CD19 ，SIg B細胞少于2%)。表現為外周血B細胞極少或缺如(每計數1000個淋巴細胞，B細胞數少于5個)，漿細胞亦缺乏，淋巴器官生發中心缺如，血IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如(IgG<2g/L，IgA<0.1g/L);T細胞數量和功能正常。因突變位點不同，Btk蛋白表達功能也各異，臨床表現輕重不一，因此凡男孩低Ig血癥者，均應進行Btk基因篩查。多數患兒在生后6～12月時發生反復化膿性感染，以呼吸道為主，也有全身性感染。Btk基因分析可確診本病，有1/3病兒找不到陽性家族史。終身IVIG治療本病有效，骨髓干細胞移植可能有效，基因治療在探索之中。
(2)選擇性IgG亞類缺陷：
血清1～2種IgG亞類濃度低于同齡兒童2個標準差時可考慮IgG亞類缺陷。由于IgG1占總IgG的70%，因此IgG1缺陷總是伴有總IgG下降。在白種人群中IgG3水平低下常見于成人病例，而兒童則常伴IgG2低下。我國兒童IgG亞類缺陷以IgG3為主。IgG4占總IgG的5%以下，正常兒童有時也難以測出，故不宜診斷單純IgG4缺陷，當IgG2和IgG4聯合缺陷時，不能產生對多糖抗原的抗體，如流感桿菌、腦膜炎球菌和肺炎球菌的抗體。
(3)常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)：
為一組病因不明，表現為Ig低下的綜合征。多基因遺傳理論有待證實，部分IgA缺乏病人可轉變為CVID，提示兩病可能源于同一基因位點缺陷。與XLA的外周淋巴器官萎縮相反，CVID患兒外周淋巴結腫大和脾腫大，自身免疫性疾病、淋巴系統腫瘤和胃腸道惡性瘤的發生率很高。CVID常發病于年長兒或成人，男女均可發病，這些不同于XLA。反復呼吸道感染為其特征，包括鼻竇炎、肺炎和支氣管擴張，可發展為慢性阻塞性肺部疾病。也易患幽門螺桿菌、梨形鞭毛蟲等胃腸道感染和腸病毒性腦膜炎。B細胞Ig基因表達及Ig合成分泌無異常，但B細胞數量可能減少。病兒血清IgG、A顯著低于正常同齡人，分泌型IgA水平亦低下，SIgM 、SIgG 、SIgA 細胞數正常，但不能轉換為相應漿細胞。T細胞異常可能是致病的關鍵，部分病人T細胞CD40L表達下降，T細胞分泌的細胞因子IL-4、IL-6活性是下降或升高尚無定論，有報告IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。T細胞功能異常可能與細胞內信息傳遞 障礙有關，如磷酸激酶C(PKC)活性下降。CVID的遺傳方式不定，可為常染色體隱性或顯性，也可為X-連鎖，但更常見為無遺傳家系的散發病例。病變嚴重度一般低于XLA。診斷依賴于排除其他原發性免疫缺陷病。IVIG替代治療可減輕感染的嚴重度。
(4)IgA缺陷：
IgA缺陷病是較為常見的PID，但人群發病率有差異，白種人發病率1/500～1/1500，日本人為1/18500，中國人約為1/5000～1/10000。本病發病機制不明，可能與TH2細胞對B細胞合成IgA調控失調有關，目前沒有發現有IgA基因缺失或突變，部分病例為常染色體隱性或顯性遺傳。輕癥患兒可無癥狀或在嬰兒期發生反復呼吸道感染及腸道、泌尿道感染。男女均可發病，家族中可有數人發病，多數人能活到壯年和老年，部分病例血清IgA可逐漸升至正常水平。可伴發自身免疫性疾病，哮喘和腸吸收不良。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正常或升高，分泌型IgA也明顯減少。應避免使用丙種球蛋白，因其含有微量IgA，可誘導病兒產生抗IgA抗體(屬IgG2類)，但所幸的是相當一部分IgA缺陷病患兒同時伴發IgG2亞類缺陷，這些人一般不會發生過敏反應。
(5)嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥：
正常嬰兒3～4月時因母體傳輸來的IgG已消失，血清IgG呈最低水平，隨之自身產生的IgG逐漸增多。嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥(transient hypogammaglobulinemia of infant)患兒不能及時產生IgG，故血清IgG水平持續低下。約3歲后才逐漸回升，其機理尚不清楚。
3.以T細胞缺陷為主的免疫缺陷病
本組疾病多為新近發現，是分子遺傳學和病因學尚不清楚的疾病：
(1)CD4 T細胞缺陷：
外周血CD4 T細胞計數減少，細胞免疫功能低下，而血清Ig水平正常或偏高，易患隱球菌腦膜炎、念珠菌等機會感染。
(2)CD7 T細胞缺陷：
外周血CD7 T細胞缺乏。
(3)IL-2缺陷：
IL-2mRNA轉錄表達障礙。
(4)多細胞因子缺陷：
IL-2、IL-4和IL-5缺陷，缺乏活化T細胞的核因子(NFAT)。
(5)信息傳遞障礙：
當給予抗原刺激后，T細胞鈣內流和二酰甘油(DAG)表達障礙，臨床表現與SCID或CVID相似。
(6)鈣內流障礙：
T細胞鈣內流機制失調，表現為SCID。
4.免疫缺陷合并其他重要特征
這類疾病除免疫缺陷外，尚有非常突出的其他臨床表現：
(1)濕疹-血小板減少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)：
WAS蛋白(WASP)編碼基因位于Xq11.22，WASP存在于造血干細胞及由其分化而來的細胞的細胞質中，其功能尚不清楚，可能與細胞內信息傳遞和細胞骨架再組建等功能有關。WASP基因突變或缺失，使淋巴細胞，血小板功能異常。早期表現為出生后即有出血傾向，皮膚瘀點，血便，顱內出血;濕疹可輕可重，可局限于面部;肝脾腫大及反復或慢性感染是另一特征，淋巴瘤和自身免疫性血管炎發生率高。實驗室發現IgM下降，IgA、IgE上升而IgG正常;抗體反應差，抗同族凝集素效價低下，淋巴細胞增殖反應和吞噬細胞趨化功能降低，血小板數量減少，體積變小。本病在采用骨髓移植前，多數患兒在3歲左右因嚴重出血或感染死亡。
(2)共濟失調毛細血管擴張綜合征(ataxia telangiectasia，AT)：
進行性小腦共濟失調和毛細血管擴張為其特點，后者常發生于耳垂和球結合膜。血清甲胎蛋白增高見于95%的病例。早期免疫缺陷不明顯，后期約70%病例有免疫功能異常。不同程度血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降甚或缺如，抗體反應下降;T細胞數量和功能多有減弱，逐漸出現反復呼吸道感染。淋巴細胞對放射線非常敏感，其DNA損傷不易修復。病人易患腫瘤，且常為其死因。該病為常染色體隱性遺傳。
(3)胸腺發育不全綜合征(DiGeorges syndrome)：
為一系列基因異常綜合征中的一部分，80%～90%病例伴有染色體22q11-ter缺失。這段連續基因缺失引起心臟畸形(cardiac abnormalitis)、面部異常(abnormal facies)、胸腺發育不良(thymic hypoplasia)，腭裂(cleft palate)和低鈣血癥(hypocalcaemia)，故稱為“CATCH22”。胸腺缺如使T細胞，尤其是CD8 T細胞數量減少。病兒易于病毒感染;因甲狀旁腺功能低下，患兒生后將發生低鈣驚厥;Ⅰ～Ⅱ咽弓受累時，出現特殊面容：眼距寬、鼻梁平坦、小嘴及耳位低等;Ⅲ～Ⅳ咽弓發育不良導致先天性心臟病，如大血管轉位，法洛四聯癥。盡管胸腺體積變小或萎縮而代以外胚葉組織，但本病免疫缺陷表現輕，僅約20%的病例出現T細胞功能異常，多數患兒隨年齡增長，T細胞缺陷可自行恢復至正常。先心畸形可行手術治療，早年反復感染可給予抗感染和對癥治療。骨髓和胸腺細胞移植已有成功報告。
5.吞噬細胞數量和功能缺陷
(1)嚴重先天性中性粒細胞減少癥(SCN，Kostmann綜合征)：
外周血中性粒細胞集落刺激因子(G-CSF)受體基因發生轉位，而不能表達G-CSF受體蛋白。一些病例發生粒細胞再生障礙或粒細胞性急性白血病。
(2)慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease，CGD)：
吞噬細胞殺菌功能減弱，導致慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸埃希桿菌、沙雷菌、奴卡菌和真菌(特別是曲霉菌)。2/3的病例于1歲內發病，以肺部、皮膚葡萄球菌感染尤為嚴重。吞噬細胞殺菌功能低下形成本病的特有表現;大量淋巴細胞，組織細胞聚集的肉芽腫，位于各個部位，出現相應的臨床表現。CGD可分為X-連鎖和常染色體隱性遺傳兩類。X連鎖的CGD臨床表現最重，而常染色體隱性遺傳CGD則癥狀輕微。X-連鎖CGD系還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的組成部分細胞色素b558中的91KD鏈(gp91phox)基因突變，致使不能產生超氧根、單態氧和H2O2。部分病例為Xp21缺失所致。常染色體隱性CGD可為細胞色素16基因p22phox缺陷，或NADPH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。四唑氮藍染料試驗(NBT)可作為診斷本病初篩，進一步確診有賴于NADPH氧化酶活性測定及基因分析。約50% CGD患者于30歲前死于感染，治療原則是預防和治療感染(如磺胺增效劑和其他敏感的抗生素，保持室內干燥，以免發生真菌性感染。重組干擾素γ可提高吞噬細胞氧化酶活性(0.05mg/m2，每周3次，皮下)，已有肉芽腫形成者可用皮質激素治療0.5～1mg/(kg·d)數周。骨髓移植和基因治療已有成功病例。
6.補體缺陷
廣義的補體系統涉及一組血漿蛋白質，由兩部分組成：
(1)補體各活性成分C1～C9，B因子和甘露糖結合素(mannose-binding lectin，MBL)。
(2)補體調節蛋白，C1抑制物，C4結合蛋白，D因子，Ⅰ因子，備解素，H因子，腐敗加速因子(decay accelerating factor，DAF，CD55)和保護因子(protectin，CD59)。
不同補體成分缺陷有不同臨床表現，共同特征是反復感染和易患風濕性疾病。補體上游成分如C1、C4、C2、C3缺陷，易發生反復化膿性感染，尤其是具莢膜多糖抗原的細菌感染;下游成分C5～C9(也含C3)缺陷易發生革蘭陰性菌感染，尤其是奈瑟菌感染，1%～15%患者發生散發性腦膜炎雙球菌感染。
補體缺陷伴風濕性疾病機制不詳，尤其是上游成分C2、C4、C3缺陷，伴風濕性疾病幾率高達80%，遠高于下游成分缺陷(C5～C9)的發病幾率(10%)，這些主要是系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、過敏性紫癜、血管炎和膜增殖性腎炎。
雄激素類藥物，如stanozolol或danazol可促進C1脂酶抑制物合成，可試用于C1脂酶抑制物缺陷，其他補體成分缺陷治療主要為對癥治療。
