一、發(fā)病原因
引起新生兒缺氧缺血性腦損害的因素很多：
1.缺氧
(1)圍生期窒息
包括產前、產時和產后窒息，宮內缺氧、胎盤功能異常、臍帶脫垂、受壓及繞頸;異常分娩如急產、滯產、胎位異常;胎兒發(fā)育異常如早產、過期產及宮內發(fā)育遲緩。
(2)呼吸暫停：
反復呼吸暫停可導致缺氧缺血性腦損傷。
(3)嚴重肺部感染：
新生兒有嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，如嚴重肺部感染也可致此病。
2.缺血
(1)嚴重循環(huán)系統(tǒng)疾病：
心搏驟停和心動過緩，嚴重先天性心臟病，重度心力衰竭等。
(2)大量失血：
大量失血或休克。
(3)嚴重顱內疾病：
如顱內出血或腦水腫等。
在HIE病因中新生兒窒息是導致本病的主要原因，產前和產時窒息各占50%和40%，其他原因約占10%。
二、發(fā)病機制
1、血流動力學變化
缺氧時機體發(fā)生潛水反射。為了保證重要生命器官(如腦、心)的血供，腦血管擴張，非重要器官血管收縮，這種自動調節(jié)功能使大腦在輕度短期缺氧時不受損傷。如缺氧繼續(xù)存在，腦血管自主調節(jié)功能失代償，腦小動脈對灌注壓和CO2濃度變化的反應能力減弱，形成壓力相關性的被動性腦血流調節(jié)過程，當血壓降低時腦血流減少，造成動脈邊緣帶的缺血性損害。
2.腦細胞能量代謝衰竭
缺氧時細胞內氧化代謝障礙，只能依靠葡萄糖無氧酵解產生能量，同時產生大量乳酸并堆積在細胞內，導致細胞內酸中毒和腦水腫。由于無氧酵解產生的能量遠遠少于有氧代謝，必須通過增加糖原分解和葡萄糖攝取來代償，從而引起繼發(fā)性的能量衰竭，致使細胞膜上離子泵功能受損，細胞內鈉、鈣和水增多，造成細胞腫脹和溶解。
3.再灌注損傷與氧自由基的作用
缺氧缺血時氧自由基產生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內積聚，損傷細胞膜、蛋白質和核酸，致使細胞的結構和功能破壞。氧自由基中以羥自由基對機體危害性最大。黃嘌呤氧化酶和脫氫酶主要集中在微血管的內皮細胞中，致使血管內皮受損，血腦屏障的結構和完整性受到破壞，形成血管源性腦水腫。
4.Ca2 內流
缺氧時鈣泵活性減弱，導致鈣內流，當細胞內Ca2 濃度過高時，受Ca2 外調節(jié)的酶被激活。磷脂酶激活，可分解膜磷脂，產生大量花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素、血栓素及白三烯。核酸酶激活，可引起核酸分解破壞。蛋白酶激活，可催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶，后者在恢復氧供和血流時催化次黃嘌呤變成黃嘌呤，同時產生自由基，進一步加重神經細胞的損傷。
5.興奮性氨基酸的神經毒性作用
能量衰竭可致鈉泵功能受損，細胞外K 堆積，細胞膜持續(xù)去極化，突觸前神經元釋放大量的興奮性氨基酸(谷氨酸)，同時伴突觸后谷氨酸的回攝受損，致使突觸間隙內谷氨酸增多，過度激活突觸后的谷氨酸受體。非N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體激活時，Na 內流，Cl-和H2O也被動進入細胞內，引起神經元的快速死亡;NMDA受體激活時，Ca2 內流，又可導致一系列生化連鎖反應，引起遲發(fā)性神經元死亡。
6.一氧化氮(NO)的雙相作用
NO也是一種氣體自由基，可與O2發(fā)生反應，產生過氧化亞硝基陰離子(ONOO-)，并進一步分解成OH-和NO2-，當有金屬鐵存在時，ONOO-能分解產生自由基NO2-，OH-和NO2-具有很強的細胞毒性作用。此外，NO也可介導谷氨酸的毒性作用，還可通過損害線粒體、蛋白質和DNA而直接引起神經元損傷。缺氧缺血時，Ca2 內流，當細胞內Ca2 積聚到一定水平時，可激活一氧化氮合酶(NOS)，合成大量的NO。NOS有3種不同的亞型，神經元型和誘導型NOS分別介導早期和晚期神經毒性作用，而內皮細胞型NOS產生的NO能擴張血管而起神經保護作用。
7.凋亡與遲發(fā)性神經元死亡
過去認為缺氧缺血后神經細胞損傷是由于急性能量衰竭造成細胞壞死，但不能解釋窒息復蘇后患兒可有短暫的相對正常期，而于數小時后出現遲發(fā)性腦損傷的表現。研究證實缺氧缺血可引起兩種不同類型的細胞死亡，即壞死和凋亡，遲發(fā)性神經元死亡實質上就是細胞凋亡，在動物模型中檢測到一系列凋亡相關基因的表達。
總之，HIE的發(fā)病機制非常復雜，是由多種機制綜合作用所致的一系列生化連鎖反應的結果。大量的研究證實多數神經元不是死于缺氧缺血時，而是死于缺氧缺血后數小時至數天，這種遲發(fā)性的細胞死亡是可以通過缺氧缺血后開始的干預來預防或減輕的。
HIE的病理變化與胎齡、損傷性質和程度密切相關，主要有4種病理類型。一是兩側大腦半球損傷：主要見于足月兒，窒息為不完全性，首先發(fā)生器官間的血液分流(潛水反射)以保證心、腦血供，隨著缺氧持續(xù)，血壓下降，血流第二次重新分布(腦內分流)，即大腦半球的血供由于前腦循環(huán)血管收縮而減少，而丘腦、腦干和小腦的血供則由于后腦循環(huán)血管擴張而增加。因此，大腦半球較易受損，常伴嚴重腦水腫。二是基底節(jié)、丘腦和腦干損傷：為完全性窒息，兩次血流重新分布的代償機制失效，腦部損害以丘腦和腦干為主，而腦外器官和大腦半球的損害可不嚴重，腦水腫較輕。三是腦室周圍白質軟化：主要見于早產兒，側腦室周圍缺氧缺血，導致深部白質腦細胞死亡，常呈對稱性分布，以后可發(fā)生以兩下肢受累為主的癱瘓。四是腦室周圍室管膜下/腦室內出血：主要見于早產兒，室管膜下生發(fā)組織出血，伴腦室內出血。
