(一)發(fā)病原因
胰腺癌的病因尚不十分清楚。胰腺癌發(fā)生與吸煙、飲酒、高脂肪和高蛋白飲食、過量飲用咖啡、環(huán)境污染及遺傳因素有關(guān);近年來的調(diào)查報(bào)告發(fā)現(xiàn)糖尿病人群中胰腺癌的發(fā)病率明顯高于普通人群;也有人注意到慢性胰腺炎病人與胰腺癌的發(fā)病存在一定關(guān)系，發(fā)現(xiàn)慢性胰腺炎病人發(fā)生胰腺癌的比例明顯增高;另外還有許多因素與此病的發(fā)生有一定關(guān)系，如職業(yè)、環(huán)境、地理等。
1.吸煙 動物試驗(yàn)已證明用煙草酸水飼喂動物可以引起胰腺癌，一組大樣本調(diào)查結(jié)果顯示吸煙者發(fā)生胰腺癌的機(jī)遇較不吸煙者高出1.5倍，吸煙量越大發(fā)生胰腺癌的機(jī)會越高，如每天吸煙1包者胰腺癌發(fā)生在男女兩性各高出不吸煙者4及2倍。以上資料說明在一部分人中吸煙可誘發(fā)胰腺癌發(fā)生。
2.不適當(dāng)?shù)娘嬍?近年來有學(xué)者把胰腺癌發(fā)生增多歸因于飲食結(jié)構(gòu)不當(dāng)之故。動物試驗(yàn)證明，用高蛋白、高脂肪飲食飼養(yǎng)之動物，可使動物胰腺導(dǎo)管細(xì)胞更新加速且對致癌物質(zhì)敏感性增強(qiáng)。國內(nèi)學(xué)者沈魁等明確提出：飲食結(jié)構(gòu)與胰腺癌發(fā)生關(guān)系密切，食肉食多者易發(fā)生本病。日本學(xué)者指出近年來日本胰腺癌發(fā)病率增加與日本人飲食結(jié)構(gòu)歐洲化有關(guān)。即進(jìn)食高蛋白、高脂肪過多。還有學(xué)者認(rèn)為食用咖啡者發(fā)生胰腺癌機(jī)會較多，但未得到進(jìn)一步證實(shí)。
3.糖尿病與胰腺癌 有糖尿病者易患胰腺癌早已為人所知;但近年來的研究指出，糖尿病病人發(fā)生胰腺癌者為無糖尿病病人的1倍，且有增加的趨勢;也有人認(rèn)為其為正常人群的2～4倍，甚至有資料報(bào)道其發(fā)病率可達(dá)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的12.4%，但兩者之間的真正關(guān)系不明確。
4.慢性胰腺炎與胰腺癌 早在1950年Mikal等就注意到慢性胰腺炎和胰腺癌的關(guān)系，1960年P(guān)anlino-Netto又指出，只有胰腺鈣化的慢性胰腺炎病人才和胰腺癌同時(shí)存在，1977年White進(jìn)一步指出，在原發(fā)性鈣化的慢性胰腺炎中僅有3例合并胰腺癌，占2.2%。慢性胰腺炎和糖尿病可能和胰腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系。慢性胰腺炎常和胰腺癌同時(shí)存在，據(jù)Mikal等(1950)報(bào)道100例尸體解剖的資料，49%在顯微鏡下有慢性胰腺炎的表現(xiàn)，84%有胰腺間質(zhì)纖維化。由于胰腺癌可使胰管梗阻，從而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生，所以兩者孰為因果很難確定。有人認(rèn)為，伴有陳舊性鈣化的慢性胰腺炎，其鈣化灶有致癌作用。Panlino-Netto(1960)報(bào)道，只有胰腺鈣化病人，胰腺炎才和胰腺癌同時(shí)存在。但在White(1977)的胰腺炎病例中，有原發(fā)性鈣化者，只有3%合并癌，此外胰腺癌也偶可發(fā)生鈣化。至于胰腺癌和糖尿病的關(guān)系，也不十分明確。胰腺癌病人約5%～20%伴有糖尿病,其中有80%的病人是在同一年中先后發(fā)現(xiàn)糖尿病和胰腺癌的。大量病例也證明，糖尿病病人如發(fā)生癌，有5%～19%位于胰腺，而非糖尿病病人只4%的癌發(fā)生在胰腺，說明糖尿病病人似乎傾向于發(fā)生胰腺癌。Sommers等(1954)報(bào)道，28%的糖尿病病人有胰管增生，而對照組只9%有胰管增生，設(shè)想在胰管增生的基礎(chǔ)上可發(fā)生癌。Bell(1957)報(bào)道40歲以上男性的尸體解剖共32508例，糖尿病病人的胰腺癌發(fā)生率較非糖尿病病人高一倍以上。但也有一些證據(jù)說明，胰腺癌的發(fā)病和糖尿病并無明顯關(guān)系。據(jù)Lemass(1960)報(bào)道，胰腺癌合并糖尿病的病人，并無胰島細(xì)胞受到破壞的病理變化。一些胰腺癌病人的糖代謝可以受到一定程度的損害，這可能是由于胰島細(xì)胞盡管沒有病理變化，但胰島素的釋放受到了某種干擾的緣故。也有人認(rèn)為，胰腺癌合并糖尿病并無其特殊性。在一般居民中糖尿病的發(fā)生率也達(dá)10%。
5.基因異常表達(dá)與胰腺癌 晚近關(guān)于胰腺癌發(fā)生的基因?qū)W研究較多，基因異常表達(dá)與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，各種腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞基因的關(guān)系是目前研究癌癥發(fā)生原因的熱點(diǎn)，在各基因家族中，K-ras基因12位點(diǎn)的突變和胰腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，而抑癌基因P53，以及最近克隆出來的MTSl等的失活也有影響。由于癌的發(fā)生是一個(gè)多因素過程，可能存在多種癌基因或抑癌基因的激活與失活，而且和家族遺傳也不無關(guān)系。
1991年Tada等對12例已確診的胰腺癌病人、6例慢性胰腺炎病人，用PCR檢驗(yàn)技術(shù)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)12例胰腺病人癌細(xì)胞c-ki-ras第12位密碼子全部有癌基因突變，該作者進(jìn)一步指出c-ki-ras 12位密碼子的變化主要是堿基的突變。Tada等通過動物試驗(yàn)后又提出c-ki-ras的突變位置與致癌因素的不同而有所區(qū)別，吸煙者可誘發(fā)c-ki-ras 12位點(diǎn)堿基突變，而其他一些致癌物如二甲基苯并蒽則引起H-ras基因61位點(diǎn)密碼子突變。Tada對胰腺癌病人的臨床情況分析后認(rèn)為c-ki-ras基因突變與腫瘤分化程度無明顯關(guān)系，而與腫瘤的大小有關(guān)，從而提出c-ki-ras基因突變后主要促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。Lemocene研究發(fā)現(xiàn)變化，說明胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中c-ki-ras基因變化在先，即c-ki-ras基因改變導(dǎo)致胰腺腺管上皮細(xì)胞發(fā)生癌變，而后癌細(xì)胞再向外浸潤。有關(guān)胰腺癌的發(fā)生和基因改變研究資料尚少，許多問題有待進(jìn)一步研究。
6.內(nèi)分泌紊亂 胰腺癌的發(fā)生也可能和內(nèi)分泌有關(guān)系，其根據(jù)是男性發(fā)病率較絕經(jīng)期前的女性為高，女性在絕經(jīng)期后則發(fā)病率增高，與男性相似。有自然流產(chǎn)史的婦女發(fā)病率也增高。
7.膽汁的作用 多年來有人認(rèn)為，膽汁中含有致癌因素，因膽汁可逆流至胰管，而胰腺組織較膽管對致癌因素更為敏感，所以胰腺癌遠(yuǎn)較膽管癌多見。同時(shí)，在胰腺癌中，接觸膽汁機(jī)會更多的胰頭部分，癌發(fā)生率更高，而癌又多起源于導(dǎo)管而非腺泡，也說明這種看法有一定根據(jù)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病變部位 原發(fā)性胰腺癌可發(fā)生于胰腺的任何部位，但發(fā)生在胰頭部者最為多見。據(jù)大量病例統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于胰頭者較胰腺體尾部約多一倍，即胰頭癌占60%～70%，胰體尾部癌占25%～30%;另有少數(shù)病例，癌彌散于整個(gè)腺體，而難于確定其部位。Bramhall等研究發(fā)現(xiàn)在手術(shù)治療的胰腺癌中80%～90%的腫塊位于胰頭部。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會最近資料顯示胰頭癌占70.1%，胰體尾部為20.8%，全胰癌占9.1%。
2.大體病理 肉眼觀胰腺癌表現(xiàn)并不一致。胰腺癌時(shí)胰腺的大體形態(tài)取決于病程早晚及癌腫的大小。當(dāng)癌腫不大時(shí)，瘤塊深藏于胰腺內(nèi)，不能從胰腺表面見之，只有在捫診時(shí)有不規(guī)則結(jié)節(jié)的感覺。當(dāng)癌腫增大后，則胰腺的外形發(fā)生改變，可在胰頭部或體尾部有局限性腫塊脹大。瘤塊與其周圍的胰腺組織分界不很清楚。在切面上胰腺癌腫多呈灰白或淡黃白不規(guī)則形態(tài)，亦可呈黃白色或灰白色。還可見有帶棕色或棕紅色的出血斑點(diǎn)或壞死灶。在有液化的癌瘤內(nèi)可見有混濁的棕灰色黏液性液體，有的呈小囊腔樣，胰腺本身常因伴有纖維組織增多，使其質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，有的并有胰腺萎縮，在胰腺內(nèi)可見有局限性脂肪壞死灶，這可能是由于癌腫使胰管梗阻，胰管破裂，胰液外溢，引起胰腺內(nèi)局部脂肪壞死。胰腺癌的大小差別甚大，與病程長短有關(guān)。一般腫塊直徑常在5cm以上。位于胰頭部的癌大多極為堅(jiān)硬，癌組織與正常腺體組織無明顯界限，有時(shí)這種硬性癌且可廣泛浸潤胰周組織，致胰腺黏結(jié)在一團(tuán)癌腫組織中不能辨認(rèn);但有時(shí)癌組織也可位于胰腺的中心部分，外觀與正常胰腺無異，僅胰頭部特別堅(jiān)硬。切面上亦可見纖維組織增生甚多而腺體組織明顯減少，與慢性胰腺炎難以鑒別。
胰腺癌可來源于胰管、腺泡或胰島。通常胰腺癌以源自胰管上皮者為多，約占總病例的85%，源自腺泡及胰島者較少;前者主要發(fā)生在胰頭部，而后者則常在胰體或尾部。
3.組織學(xué)改變 胰腺癌的顯微鏡下所見主要取決于腺癌組織分化程度，高分化者，形成較成熟的胰腺腺管狀組織，其細(xì)胞主要為高立方體，大小相近，胞漿豐富，核亦相仿，多位于底部，呈極化分布。分化不良者可以形成各種形態(tài)甚至不形成腺管狀結(jié)構(gòu)，而成為實(shí)心的條索狀，巢狀、片狀、團(tuán)簇狀彌漫浸潤。細(xì)胞大小和形態(tài)不一，可呈球形、圓形，或多角形，邊界不太清楚，核位置也不一，核大染色深，無核仁。胰腺癌的胰管樣結(jié)構(gòu)呈不規(guī)則排列，其上皮細(xì)胞呈復(fù)層排列，細(xì)胞核的位置不一(圖1)。當(dāng)胰管上皮增生而有乳頭樣突出時(shí)，可是乳頭樣結(jié)構(gòu)，稱乳頭狀胰腺癌。偶可見有杯狀細(xì)胞化生，也可見鱗狀細(xì)胞化生。電鏡下，可見粘原顆粒(Mucinogen granules)但無酶原顆粒(zymogen granules)，它們都來自較大的胰管上皮細(xì)胞。鱗狀細(xì)胞變性明顯時(shí)，稱為腺樣鱗狀細(xì)胞癌(adenosquamous cell carcinoma)，或腺棘皮癌(adenocanthoma)。鏡檢尚可見程度不等的灶性出血、壞死和脂肪變，稱囊性腺癌。如伴有胰管梗阻，則可見胰腺腺泡萎縮，伴乳頭樣增生。
4.胰腺癌的病理分期 胰腺癌絕大多數(shù)(>80%)起源于導(dǎo)管上皮細(xì)胞，其中又以來自胰腺的一、二級大的胰管上皮細(xì)胞的腺癌占多數(shù)。少數(shù)可來自胰腺的小胰管上皮細(xì)胞。來自大、中、小胰管的胰腺癌，因其質(zhì)地堅(jiān)硬，統(tǒng)稱為硬癌。起源于胰腺泡細(xì)胞的胰腺癌較少見，癌瘤質(zhì)地柔軟，成肉感型。
(1)日本胰腺病協(xié)會推薦標(biāo)準(zhǔn)(表1)：
日本胰腺病協(xié)會推薦標(biāo)準(zhǔn)T1～T4即T1腫瘤直徑≤2.0cm，T2∶2.1～4.0cm;T3∶4.1～6.0cm;T4>6.0cm。N示淋巴結(jié)受累情況;N0為沒有淋巴結(jié)受累;N1為胰腺周圍淋巴結(jié)受累;N2有次級淋巴結(jié)受累;N3有近區(qū)域第三級淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。S示胰腺包膜受累情況：S0指胰腺包膜未受侵犯，S1指疑有胰腺包膜浸潤，S2指肯定有胰腺包膜受浸潤，S3指胰腺周圍器官受浸潤。Rp示腹膜后受累情況：Rp0示無腹膜后受累，Rp1疑有腹膜后受累，Rp2肯定有腹膜后受累，Rp3示嚴(yán)重的腹膜后侵犯。V示胰周血管受累情況，主要指門靜脈、腸系膜上靜脈、脾靜脈受累情況：V0指無血管受累，V1疑有血管受累，V2肯定有血管受累，V3血管嚴(yán)重受侵犯。日本胰腺癌協(xié)會將胰腺周圍淋巴結(jié)分為18組，3站(圖2，表2)。
(2)TNM分期：胰腺癌的病理分期有助于治療方案的選擇和預(yù)后評估。常用的都是TNM分期，下面分別介紹2002年國際抗癌協(xié)會(UICC)和日本胰腺病協(xié)會(JPS)最新修訂的分期標(biāo)準(zhǔn)。美國癌癥聯(lián)盟(AJCC)的分期標(biāo)準(zhǔn)與UICC標(biāo)準(zhǔn)大致相同UICC分期第六版(2002)(表3)。
①T分期：
Tx：原發(fā)腫瘤不能確定
To：無原發(fā)腫瘤證據(jù)
Tis：原位癌(包括Pan In Ⅲ)
T1：腫瘤局限于胰腺≤2cm
T2：腫瘤局限于胰腺>2cm
T3：腫瘤有胰外浸潤，但未侵犯腹腔干和腸系膜上動脈
T4：腫瘤侵犯腹腔干和腸系膜上動脈(不能切除原發(fā)灶)
②N分期：
Nx：局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不能確定
No：無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1：有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
③M分期：
Mx：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能確定
Mo：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
(3)JPS分期：第五版(2002)(表4)。
①T分期：
Tis：原位癌
T1：腫瘤局限于胰腺≤2cm
T2：腫瘤局限于胰腺>2cm
T3：腫瘤侵犯膽道、十二指腸或其他胰周組織
T4：腫瘤侵犯下列任意一項(xiàng)——毗鄰大血管(如門靜脈、動脈)、遠(yuǎn)離胰腺的神經(jīng)叢或其他器官。
②N分期：
No：無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N1：第一站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N2：第二站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
N3：第三站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
③M分期：
Mo：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
5.胰腺癌的轉(zhuǎn)移 胰腺癌由于其生長較快，胰腺位于腹膜后，周圍有重要器官,加之胰腺血管、淋巴管較為豐富，胰腺又無包膜，往往早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，或者在局部直接向胰周侵犯，或經(jīng)淋巴管和(或)血管向遠(yuǎn)近器官組織轉(zhuǎn)移，其中最常侵犯的部位有膽總管、十二指腸、肝、胃、橫結(jié)腸及上腹部大血管。此外，胰腺癌還可沿神經(jīng)鞘向外轉(zhuǎn)移，而胰腺恰巧橫臥于上腹部許多神經(jīng)叢之前，以致癌腫往往較早期侵犯到這些神經(jīng)組織，尤以后腹壁神經(jīng)組織最易受累。正是由于胰腺癌極易在局部直接蔓延，或經(jīng)淋巴、血管以及神經(jīng)向外擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，從而構(gòu)成了其多樣化的臨床表現(xiàn)。故臨床上對進(jìn)展期或晚期患者，或因臟器、血管、神經(jīng)浸潤，或因有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多無法根治性切除，即使可姑息性切除，術(shù)后短期內(nèi)也多因復(fù)發(fā)而死亡。胰腺癌的轉(zhuǎn)移主要通過以下幾種方式：
(1)胰內(nèi)擴(kuò)散：胰腺癌早期即可穿破胰管壁，以浸潤性導(dǎo)管癌的方式向周圍胰組織浸潤轉(zhuǎn)移。顯微鏡下，癌組織浸潤多局限于距肉眼判定腫瘤邊緣的2.0～2.5cm以內(nèi)，很少超過3.0cm，因解剖學(xué)上的關(guān)系，約70%的胰頭癌已侵及鉤突。
(2)胰周組織、器官浸潤：胰腺癌可向周圍組織浸潤蔓延，膽總管下端之被壓迫浸潤即是一種表現(xiàn)。此外，十二指腸、胃、橫結(jié)腸、脾臟等也可被累，但不一定穿透胃腸道引起黏膜潰瘍。胰體尾癌一旦侵及后腹膜，可以發(fā)生廣泛的腹膜移植。據(jù)中華醫(yī)學(xué)會胰腺外科學(xué)組對62l例胰頭癌的統(tǒng)計(jì)，胰周組織、器官受侵的頻率依次為：胰后方50.9%，腸系膜上靜脈39.8%，門靜脈29.3%，腸系膜上動脈23.8%，十二指腸21.1%，膽管15.3%，橫結(jié)腸8.9%，胃8.7%，脾靜脈5.6%。
(3)淋巴轉(zhuǎn)移：淋巴轉(zhuǎn)移是胰腺癌早期最主要的轉(zhuǎn)移途徑。胰頭癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)65%～72%，多發(fā)生在幽門下、胰頭后、胰頭前、腸系膜上靜脈旁、肝動脈旁、肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與腫瘤大小及胰周浸潤程度無直接的關(guān)系，約30%的小胰腺癌已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，少數(shù)可發(fā)生第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Nagai等研究了8例早期胰腺癌的尸體標(biāo)本發(fā)現(xiàn)4例T1期中2例已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例T2期均已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。胰頭癌各組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率依次為：No.13a、13b為30%～48%，No.17a、17b為20%～30%，No.12為20%～30%，No.8、14a、14b、14c、16為10%～20%。胰體尾癌主要轉(zhuǎn)移到胰脾淋巴結(jié)群，也可廣泛侵及胃、肝、腹腔、腸系膜、主動脈旁，甚至縱隔及支氣管旁淋巴結(jié)，但鎖骨上淋巴結(jié)不常累及。
(4)神經(jīng)轉(zhuǎn)移：在進(jìn)展期或晚期胰腺癌常伴有胰腺后方胰外神經(jīng)叢的神經(jīng)浸潤，沿神經(jīng)叢擴(kuò)散是胰腺癌特有的轉(zhuǎn)移方式，癌細(xì)胞可直接破壞神經(jīng)束膜，或經(jīng)進(jìn)入神經(jīng)束膜的脈管周圍侵入神經(jīng)束膜間隙，并沿此間隙擴(kuò)散;或再經(jīng)束膜薄弱處侵至神經(jīng)束膜外，形成新的轉(zhuǎn)移灶。胰頭癌的神經(jīng)轉(zhuǎn)移多發(fā)生于胰頭前、后、腹腔干、肝總動脈、脾動脈及腸系膜上動脈周圍，構(gòu)成了腹膜后浸潤的主要方式，亦成為腹膜后腫瘤組織殘留的主要原因。腹膜后神經(jīng)周圍的淋巴管被浸潤而引致持續(xù)性背痛，臨床上有一定的重要性。神經(jīng)叢轉(zhuǎn)移與胰后方組織浸潤及動脈浸潤程度平行，且與腫瘤大小密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，T1腫瘤見不到胰外神經(jīng)叢浸潤，而T3腫瘤胰外神經(jīng)叢浸潤率達(dá)70%。
(5)血運(yùn)轉(zhuǎn)移與種植轉(zhuǎn)移：為大多數(shù)晚期胰頭癌主要的轉(zhuǎn)移模式，而胰腺體、尾癌早期即可有脾血管侵蝕，血運(yùn)轉(zhuǎn)移最常見的是通過門靜脈轉(zhuǎn)移到肝，自肝又經(jīng)靜脈到肺，然后再到腎上腺、腎、脾及骨髓等組織。尸檢時(shí)約2/3的病例有肝轉(zhuǎn)移，尤以胰體及尾部癌易有廣泛轉(zhuǎn)移。胰腺癌也常播散于腹腔大、小網(wǎng)膜為種植轉(zhuǎn)移。
6.胰腺癌晚期 胰腺癌至晚期雖已有胰腺組織廣泛破壞，但并發(fā)糖尿病的甚為罕見，因胰島細(xì)胞可以在很長的時(shí)間內(nèi)保持完好，甚至可較正常地增生。偶爾，來源于胰腺腺泡的癌可以分泌大量脂肪酶，后者可致皮下或骨髓內(nèi)的脂肪組織發(fā)生廣泛壞死。有時(shí)胰腺癌還可伴有體內(nèi)廣泛的血栓性靜脈炎。
惡性腫瘤發(fā)生是多因素參與并經(jīng)歷了多個(gè)階段的復(fù)雜病理過程，近年來分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展深化了對惡性腫瘤發(fā)生及演變分子機(jī)制的認(rèn)識，促使人們從分子水平去探求胰腺癌發(fā)生的本質(zhì)，并逐步形成了腫瘤分子病理學(xué)科。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌發(fā)生涉及原癌基因激活與抑癌基因失活，其中原癌基因K-ras激活在胰腺癌中高達(dá)90%，認(rèn)為是導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生獨(dú)立的分子事件，其他基因如抑癌基因P53、P16、PTEN、BRCA2等在胰腺癌組織中均有不同程度失活。
