高原紅細胞增多癥疾病病因

　 (一)發病原因

　　慢性低壓性缺氧是罹患本癥的根本原因。在高原長期大量吸煙將會阻礙氧的傳遞，減少組織攝氧量，加重低氧血癥，從而導致高紅癥的發生。高原地區肥胖、夜間睡眠呼吸紊亂等也易誘發紅細胞增生過度。

　　(二)發病機制

　　慢性低壓性缺氧是罹患本癥的根本原因，它通過何種途徑和機制引起紅細胞增多，雖提出了不少的理論和假設，較集中的看法是：

1.呼吸驅動減弱

以往的研究提示，高原世居者和久居者，對低氧通氣反應(HVR)降低，被認為是人體對高原環境最佳適應(習服)的表現。通氣反應的鈍化與居住高原的時間長短有關。Weil等發現，當平原人生活在高原25～30年后，他們的HVR近似于高原世居者，但也有人對此提出疑問。然而，有少數平原人到達高原生活幾個月至幾年之后，HVR呈現減弱，并出現紅細胞增生過度，低氧血癥和二氧化碳分壓升高等。Cruz發現在同一海拔高度，高紅癥的PaCO2顯著高于非高紅癥者，分別為38.1mmHg和32.5mmHg(P<0.01);學者在4300m地區研究了21例高紅癥的血氣及肺功能，發現病人的靜息肺通氣量約為健康人的70%～80%，潮氣量為60%～75%，并有輕度小氣道阻塞;血氣分析病人的pH低于正常人，而PaCO2增高，提示高紅癥有肺泡通氣不足的表現。Severinghaus提出，在肺功能基本正常的情況下，造成肺泡低通氣的原因，可能與呼吸驅動減弱有關，即周圍或(和)中樞化學感受器對低氧反應減弱。孫氏等在拉薩(3685m)研究了高原人的HVR，其結果高紅癥和正常人HVR的斜率分別為A=17±8mmHg/(L·min)和114±22mmHg/(L·min)(P<0.05)，潮氣末PCO2分別為36.6±1.0mmHg和31.5±0.5 mmHg(P<0.05)。以此進一步提示，高紅癥肺通氣不足可能與HVR的鈍化有關。然而，Kryger等(3100m)對高紅癥病人和高原世居者的HVR進行了對比，發現兩組間的HVR無明顯差異，即兩組HVR均顯示鈍化。但病人組潮氣量降低，無效腔和潮氣比值增高。更有趣的是，當吸入純氧(100%)時，病人的肺通氣量增加，潮氣末PCO2降低，而正常人無明顯改變。故HVR的鈍化并非導致高紅癥的惟一的原因，可能存在別的因素，因而引出了低氧對呼吸中樞的抑制即低氧通氣抑制(hypoxic ventilatory depression)的假設。目前的研究表明，呼吸驅動減弱(無論周圍性或中樞性)，是導致病人顯著低氧血癥和相對性高碳酸血癥的主要因素。但他們之間的因果關系尚不清楚，是否像高原肺水腫病人一樣，通氣驅動的減弱發生在高紅癥之前，即是否與遺傳有關，是值得深入探討的新課題。有人認為，發生本癥并非單一的因素，除了呼吸驅動的因素外，大量吸煙、慢性呼吸道感染、夜間睡眠呼吸紊亂及肥胖低通氣綜合征等均可促使動脈血氧飽和度降低。

　　2.紅細胞生成素的作用

紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)是一種糖蛋白激素，分子量大約為39000。它主要作用于紅系定向祖細胞膜上的紅細胞生成素受體，促進這些定向祖細胞加速增殖分化，加快紅細胞成熟，防止細胞凋亡(Apoptosis)。胎兒和新生兒期EPO由肝細胞分泌，而成年期主要由腎小管間質纖維細胞分泌，但肝臟仍保留產生EPO的能力。另外從小白鼠的大腦，肺和胸腺組織中也發現有少量的EPO。關于EPO的調節，已公認的因素是組織缺氧，但也可能有其他因素。缺氧無論低壓性(高原)或血源性(貧血)均可刺激EPO的生成。當動物暴露于7%的低氧環境時，促紅素的mRNA增加150倍，而嚴重貧血時可增加300倍。Klause對9名登山人員測定了血清EPO，海平面平均為6單位，進入海拔4350m，42h升高到58單位，而88h后下降到31單位，但仍高于平原值，并且EPO的濃度與SaO2呈顯著負相關(r=-0.6)。動物在低壓艙內暴露低氧30min后EPO開始升高，48h可達到高峰，之后逐漸下降。這些資料提示，無論模擬低氧或高原現場，EPO最初均升高，經2～4天的低氧習服后可下降，但不會降到平原值。說明腎臟對EPO有反饋調節(feed-back regulation)作用。然而，腎臟如何調控EPO，以及EPO怎樣調節紅細胞的生成，仍有爭議。一般而言，當腎臟氧感受器受到低氧刺激后，腎小管間質纖維細胞分泌EPO，并刺激骨髓的原始細胞，促使核紅細胞的分裂，加速紅細胞的成熟，因而血液中紅細胞數增多。其結果，一方面增加血紅蛋白的攜氧能力，提高氧傳遞，改善組織缺氧;另一方面如果血細胞比容超過60%時，則顯著增加血液黏滯度，血流緩慢，血液在微循環淤滯，甚至發生血栓，使氧的傳遞受阻，于是加重了組織缺氧。因而winslow提出，在缺氧環境下，EPO的分泌過度可能是高紅癥形成的重要因素。但有些研究者發現，高紅癥病人的EPO并不顯著高于正常人。Leon-Velarde在秘魯(4300m)研究了世居于高原正常人和高紅癥的EPO，并與平原正常人進行了比較，發現高原組(無論正常或高紅癥)的EPO顯著高于平原組，而高原正常人和高紅癥之間無顯著差異。因此，EPO雖是紅細胞生成速率的主要調節因素，但很難用EPO的改變來解釋高紅癥的全部形成機制。

　　近代對EPO分子生物學的研究，EPO的基因表達與低氧誘導因子(hypoxia-inducible factor，HIF)有關。HIF是一種異聚體蛋白(heterodimeric protein)，由HIF-1α和HIF-1β組成。有人認為，HIF-1是一種氧感受器，可激活與低氧有關的蛋白質(或酶)的基因轉錄，如EPO，血管內皮生長因子(VEGF)，內皮素-1(ET-1)和糖酵解酶(glycolytic enzyme)等，但目前研究較多的是EPO與HIF的關系。HIF-1又稱EPO基因表達誘導或強化因子，作用于EPO基因3’旁側區。當細胞培養于1%的低氧時，HIF-1的RNA水平明顯升高，而培養在20%的氧時則降低，說明HIF的產生與細胞的氧張力有密切關系。HIF-1的增高，可促使EPO的基因轉錄，加速EPO的分泌和紅細胞的形成。最近，Yu(1999)等對先天性部分缺陷HIF-1(HIFl±)和無缺陷HIF-1(HIFl±)小鼠，暴露10%的氧1到6周后作了對照。發現HIFl±小鼠發生紅細胞增多，右心室肥厚，肺動脈高壓和肺血管肌化的發生明顯遲于對照組。提示HIF-1不僅作用于EPO的形成，而且對其他組織，如肺動脈壓、心肌肥厚等也有作用。這將對慢性高原病發病機制的研究提供了新的思路。

　　3.血紅蛋白-氧親和力降低

血液運輸的氧大約97%與Hb結合，存在于紅細胞內。氧與Hb的結合和解離是可逆反應，即Hb O2óHbO2。在氧合或氧離過程中，由于Hb的構象不同可形成S形曲線，即氧離曲線。氧離曲線有重要的生理意義，它受pH、PCO2、溫度和2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的影響，其中2，3-DPG尤為重要。2，3-DPG是紅細胞糖酵解支路的產物，血液中2，3-DPG的增高能與Hb相結合，因而降低Hb和氧的親和力，氧離曲線右移，釋氧增多。人體急進高原后，2，3-DPG濃度明顯升高，這是機體對低氧習服的代償表現。然而，2，3-DPG的變化與高紅癥之間的關系也并不十分清楚。Eaton發現高紅癥病人的2，3-DPG比同海拔高度的正常人高23%;筆者在4300m地區發現，病人的全血和紅細胞內2，3-DPG均顯著高于當地健康人，并與PaO2呈負相關，與P50(SaO2等于50%時的PO2)呈正相關。因此，在高原2，3-DPG濃度升高雖提高了氧傳遞，使組織攝氧增多，但它的異常升高可造成肺部游離血紅蛋白減少，血氧親和力顯著降低，使血液從肺泡攝氧過程發生困難，從而SaO2下降;其結果又促使2，3-DPG的合成，致SaO2進一步降低，由此形成了惡性循環，發展為更嚴重的紅細胞增多。因此，2，3-DPG濃度的過高是人體對高原適應不良的表現之一。

　　本癥雖是全身多系統性疾病，但直接死于高紅癥的病例極少。Arias-Stellar報告3例尸檢，皺氏報告12例。高紅癥的病理損害十分廣泛，多系統性改變，心、腦和肺的受累最多見，損害的程度也嚴重。腦的表現是腦實質表面溝曲變淺，腦底及軟腦膜的血管擴張充血，或血管破裂，并有腦內點狀或片狀出血;腦細胞腫脹，間質水腫。神經細胞發生壞死，出現局限性或廣泛性軟化。單純高紅癥者不發生心臟增大。如心臟有明顯的病理性改變，則視為高原心臟病(詳見下節)。肺臟表面暗紅色，質地較實;肺泡壁增厚，泡腔擴大或肺間質水腫。肺毛細血管高度擴張淤血，肺小動脈肌層增厚，管腔內血栓形成。其他臟器，如腎上腺、消化道、腎臟及脾臟等也發生出血，血栓形成及組織壞死等。