特發(fā)性血小板減少性紫癜疾病病因
一、病因：
1.自身免疫因素(50%)：
多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ITP是機(jī)體對(duì)自身血小板相關(guān)抗原發(fā)生免疫反應(yīng)所引起的血小板減少，但血小板相關(guān)抗原的實(shí)質(zhì)至今尚無(wú)定論，1982年Van Leenwen報(bào)道某些ITP患者的自身抗體是針對(duì)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)分子的抗原決定簇，以后又發(fā)現(xiàn)在某些ITP患者血小板上GPⅠb/Ⅸ復(fù)合物也是自身抗體的靶抗原，提示ITP是由不同的相關(guān)抗原決定簇引起的一組自身免疫病，能與抗體相合的膜抗原部位相當(dāng)廣泛，故ITP患者的血小板自身抗原主要有GPⅡb/Ⅲa，GPⅠb/Ⅸ，尚有未完全闡明的其他抗原類型。抗血小板抗體檢測(cè)對(duì)ITP的診斷和治療價(jià)值還存在爭(zhēng)議，但毫無(wú)疑問(wèn)自身抗體的產(chǎn)生在ITP的發(fā)病中占重要地位。
2.血小板生成率降低(25%)：
ITP患者的血小板生成率可以是減少，正常或增加，平均血小板生成率接近于正常，但I(xiàn)TP患者血小板在血管內(nèi)的平均壽命縮短(僅為2.9天，正常平均為8.0天)，主要是由于血小板的破壞增加，通常情況下ITP患者的骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量正常或增加，巨核細(xì)胞數(shù)量增加可能與血小板破壞增加而引起巨核細(xì)胞代償性增生有關(guān)，由于抗血小板抗體同時(shí)作用于巨核細(xì)胞或其祖細(xì)胞，也可能造成血小板不能生成。
3.毛細(xì)血管通透性改變(20%)：
1)慢性ITP的出血機(jī)制：
（1）血小板相關(guān)抗體引起血小板破壞增加是主要的出血原因。
（2）抗體固定在血小板相關(guān)抗原上引起血小板功能異常。
（3）抗體還可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起通透性增加而出血。
2)急性ITP的出血機(jī)制：
（1）結(jié)合免疫復(fù)合物的血小板同時(shí)被巨噬細(xì)胞吞噬，破壞而減少。
（2）吞噬過(guò)程中釋放大量蛋白酶使毛細(xì)血管通透性增高。
3)免疫復(fù)合物可固定補(bǔ)體，C3和C5的裂解可引起組胺釋放，導(dǎo)致血管通透性變化而出血
二、發(fā)病機(jī)制：
1.血小板破壞
1)慢性ITP的血小板破壞機(jī)制：
慢性ITP的血小板破壞是由于血小板抗體與其相關(guān)抗原結(jié)合后引起的：PAIg通過(guò)Fab段與血小板特異抗原相結(jié)合，其暴露的Fc段可與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞的Fc受體相結(jié)合，致使血小板被吞噬破壞，巨核細(xì)胞上也有相關(guān)抗原，因而其生成血小板的功能也受到損害，當(dāng)血小板表面IgG抗體較多時(shí)可形成IgG二聚體，從而激活補(bǔ)體C1q，隨之補(bǔ)體系統(tǒng)各成分相繼被激活，C3裂解產(chǎn)物C3b附著于血小板表面，并與巨噬細(xì)胞的C3b受體結(jié)合，也導(dǎo)致血小板被吞噬，血小板的破壞與巨噬細(xì)胞的活性水平也有關(guān)系，例如，當(dāng)病毒感染時(shí)，巨噬細(xì)胞上的Fc或C3b受體數(shù)量增加，親和力可升高，使血小板更易被破壞，這可以解釋臨床上常見(jiàn)的一種現(xiàn)象，即ITP患者在病毒感染時(shí)往往病情加重。
2)急性ITP的血小板破壞機(jī)制：
急性ITP多見(jiàn)于兒童，常與病毒感染有關(guān)，急性型是病毒感染后的一種天然免疫防衛(wèi)反應(yīng)引起的免疫復(fù)合物病，其血小板被破壞的機(jī)制有：
（1）病毒感染可直接損傷巨核細(xì)胞和血小板：也可致血小板膜抗原性改變，誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體。
（2）通過(guò)單核巨噬系統(tǒng)扣押和破壞血小板：A.體內(nèi)形成免疫復(fù)合物(IC)：抗病毒抗體與血小板吸附的病毒結(jié)合，也可由抗體與循環(huán)中非血小板抗原結(jié)合，然后再與血小板膜上的Fc受體結(jié)合，結(jié)合并清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物本是正常單核巨噬系統(tǒng)的功能，但卻導(dǎo)致血小板減少;B.在急性ITP患者中也存在抗血小板自身抗體，除有GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ自身抗體外，還可能有GPV自身抗體。
2.抗血小板抗體
1)抗血小板抗體的檢測(cè)：
1975年Dixon和Rosse首次直接用定量方法檢測(cè)了ITP患者血小板表面的免疫球蛋白，稱之為血小板相關(guān)抗體(PAIgG)，發(fā)現(xiàn)PAIgG和血小板計(jì)數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，此后，隨著方法學(xué)的改進(jìn)，RIA，ELISA等方法相繼問(wèn)世，測(cè)得正常人PAIgG/106血小板的濃度為1～11ng，而ITP患者血小板PAIgG含量為正常人的4～13倍以上，盡管方法各異，各家報(bào)道的結(jié)果不盡相同，但都證明大多數(shù)ITP患者(78.6%～100%)的PAIgG水平明顯高于正常人群，PAIgG的數(shù)量與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，也與血小板壽命呈負(fù)相關(guān);PAIgG水平能夠反映臨床征象，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)治療有效時(shí)隨著血小板數(shù)量上升，PAIgG下降或降至正常。
此后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性敗血癥，活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，傳染性單核細(xì)胞增多癥合并血小板減少，Graves病，橋本甲狀腺炎，淋巴瘤，慢性淋巴細(xì)胞性白血病等疾病的PAIgG水平可能都會(huì)升高，認(rèn)為PAIgG并非是ITP的特異性相關(guān)抗體，對(duì)PAIgG的解釋?xiě)?yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，1983年Lo Bugli等應(yīng)用125I標(biāo)記單克隆抗體——抗人IgG測(cè)定PAIgG，發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照血小板表面PAIgG為(169±79) IgG分子;ITP患者血小板表面PAIgG為790～13095 IgG分子;非免疫性血小板減少患者血小板表面的PAIgG為(246±156) IgG分子，這一資料提示，盡管PAIgG升高不是ITP診斷的特異性指標(biāo)，但在ITP的診斷中仍有重要參考價(jià)值，結(jié)合臨床征象，血小板減少，PAIgG升高，若能除外其他繼發(fā)性疾患(如SLE，甲狀腺疾患，淋巴細(xì)胞增殖疾患及感染等)，應(yīng)高度懷疑ITP的可能性;若PAIgG陰性，則很可能不是ITP。
2)血小板相關(guān)抗體的類型：
隨著對(duì)ITP的深入研究，發(fā)現(xiàn)并非所有ITP的血小板減少都由PAIgG介導(dǎo)，可能還存在其他影響血小板減少的因素，如PAIgM，PAIgA和PAC3，PAIgM有較高的結(jié)合價(jià)和凝聚能力，1分子IgM即可激活補(bǔ)體，促使血小板破壞，有報(bào)道PAIgM水平與血小板計(jì)數(shù)的相關(guān)性最強(qiáng)，PAIgM在ITP的發(fā)病機(jī)制中可能占有主導(dǎo)地位，還有報(bào)道患者僅有PAC3增高而PAIgG不增高者，提示在無(wú)血小板相關(guān)抗體存在時(shí)，補(bǔ)體能單獨(dú)破壞血小板，但許多患者血小板表面相關(guān)抗體屬于PAIgG，多數(shù)情況下PAIgG單獨(dú)存在，約占70%，也有PAIgG和PAIgM和(或)PAIgA并存者，少數(shù)患者，尤其急性ITP時(shí)單獨(dú)存在PAIgM抗體，在IgG抗體的亞型中以IgG1最多見(jiàn)，IgG1常與IgG3，IgG4并存，與IgG2并存者較少見(jiàn)。
3)抗血小板抗體產(chǎn)生及血小板破壞的部位：
已知PAIgG主要產(chǎn)生于脾臟，其他淋巴組織和骨髓也可能是產(chǎn)生PAIgG的重要場(chǎng)所，目前認(rèn)為ITP，血小板破壞的主要器官是在脾臟，肝臟和骨髓，其中脾臟最為重要，正常脾臟含有大量巨噬細(xì)胞，阻留了人體1/3以上的血小板，ITP患者脾臟中IgG的含量是正常對(duì)照的5～35倍，抗血小板抗體與相關(guān)抗原結(jié)合后被脾臟巨噬細(xì)胞吞噬和破壞增加，大多數(shù)ITP患者進(jìn)行脾切除術(shù)后血小板計(jì)數(shù)立即升高也說(shuō)明脾臟在ITP的發(fā)病機(jī)制中起著中心作用，而有些患者脾切除后ITP仍然復(fù)發(fā)，PAIgG明顯增高，則可能與淋巴組織和骨髓仍能產(chǎn)生抗血小板抗體，并成為血小板的主要破壞場(chǎng)所有關(guān)。
