免疫介導性腎臟病疾病病因

一、病因：

　　抗原必須位于腎臟并激發局部的免疫炎癥反應才能引起免疫介導性腎臟疾病。腎性抗原本來就位于腎臟，是腎臟的蛋白組成成分。非腎性抗原則需一定機制沉積（植入）于腎臟。

　　腎性抗原以及一些循環的并沉積于腎臟的非腎性抗原都是抗體結合的固定靶。通常引起腎臟病的非腎性抗原是在血液中。與其特異性抗體結合形成免疫復合物循環進入腎臟。根據其生物，化學特性，免疫復合物在腎臟內有特定的定位：腎小球系膜，腎小球基底膜（GBM），GBM內側的內皮細胞，GBM外側的上皮細胞。譬如，IgA腎病（Berger病）時，免疫復合物包含IgA，由于IgA分子較大，其易定位在系膜區。細菌抗原與IgG結合形成的復合物，則因其分子較小，傾向于定位在GBM內或GBM上皮細胞側。

　　一旦定位，抗原和免疫復合物引起并造成持續的免疫炎癥性腎損傷，常通過一種或多種的經典免疫反應。較少見的類型包括有IgE介導的，直接補體激活以及免疫缺陷病（如AIDS，先天性補體成分缺乏癥），損傷類型的組織病理學損傷取決于免疫反應的定位及類型。

　　IgE介導（Ⅰ型，速發型或超敏反應）腎臟病 IgE介導的免疫反應的激發是由于變應原敏感的T細胞與特異的變應原接觸釋放出促變應性白介素IL-4，IL-5，它們促進IgE的產生并活化肥大細胞和嗜堿性細胞。被覆IgE的肥大細胞，嗜堿性細胞在變應原出現時釋放血管活性蛋白（如組胺）及趨化因子（如IL-4），引起血管的痙攣，前列腺素的合成，血小板介導的凝血，血栓形成以及纖維蛋白沉著。在幾種腎臟炎癥性疾病中，可有IgE的沉積及嗜酸性細胞的浸潤。特別由使用青霉素（尤其是甲氧苯青霉素）引起的變應性小管間質性腎臟病的發生部分歸因于IgE介導的超敏反應。它伴有嗜酸性細胞增多，腎內嗜酸性細胞浸潤及IgE沉積，對皮質類固醇治療有效，常常在停用成因性藥物后很快改善。

　　細胞毒性抗體介導　（Ⅱ型超敏反應）性腎臟病抗腎小球基底膜病（Good-pasture病）是該類腎臟病的原型。其腎臟損害是由于針對GBM中Ⅳ型膠原特異性抗體的線性沉積所致。抗體與相應抗原結合形成免疫復合物活化補體系統，這是一組具有酶活性，化學引誘物，結合及調節特性的血漿和膜蛋白。補體可通過C1（經典途徑）或C3（替代途徑）激活，形成一種蛋白質，稱為膜攻復合物（MAC），它是由補體成分C5-9組成。MAC對組織的損傷，直接通過膜通道，也可間接吸引其他炎癥細胞參與免疫反應。如補體片段C5-7將中性粒細胞吸引到炎癥部位。中性粒細胞可釋放溶酶體，進一步引起組織損傷，并可直接損害及穿透GBM。而且還可生成反應性氧類物質（即自由基，超氧化物），類二十烷酸，并能與血小板作用激活凝血系統，刺激纖維蛋白沉積。因此，在抗腎小球基底膜病中，細胞毒抗體沿GBM呈線狀沉積，補體雖然分布較不規則，有間斷，但也近似線性分布。組織病理學特點是腎小球結構的壞死性破壞，有纖維蛋白沉積纖維上皮細胞性新月體形成。

　　抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）也可引起細胞毒抗體介導的免疫性腎臟病。在Wegener腎小球腎炎和其他血管炎性腎臟病中起著作用。雖然免疫光檢查中無免疫成分的沉積而表現為寡免疫性，最好是將ANCA相關的腎臟病歸入免疫介導性腎臟病的范疇內，因為ANCA起了成因作用。盡管存在著不同類型的ANCA，每一類均辨認一個特殊的中性粒細胞胞漿成分（如髓過氧化物酶，溶酶酶，彈性蛋白酶，蛋白酶3，乳鐵蛋白，組織蛋白酶B，D，G），但大多數含ANCA的血漿只特異性針對一種抗原。實際上，所有C-ANCA只特異地針對蛋白酶3，而P-ANCA針對髓過氧化物酶。Wegener肉芽腫是ANCA介導的腎臟疾病的原型，幾乎所有該病病例與ANCA相關。

　　ANCA生成的始動因素尚不知曉，但已認為ANCA與中性粒細胞胞漿抗原的相互作用激活了中性粒細胞。細胞表面整合素上調，吸引中性粒細胞并使之沿腎臟或在血管炎過程中其他受累器官的血管內皮細胞滾動。中性粒細胞對內皮細胞的粘附使內皮細胞表面相互作用的配體上調，有細胞內粘附分子-1，內皮-白細胞粘附分子-1。這些配體加強了活化的中性粒細胞與內皮細胞之間的結合，導致了多種免疫炎癥反應，如反應性氧類物質的生成，溶酶體的脫粒，T細胞活化并釋放淋巴因子，造成了內皮細胞的損傷。

　　腎小球的血管內皮細胞尤易受損。雖然罕見有免疫球蛋白的沉積，但已提出蛋白酶3的陽電荷或髓過氧化物酶的自身抗原，使ANCA與蛋白酶3或髓過氧化物酶的復合物能夠沿GBM與內皮結合。ANCA-抗原免疫復合物沿GBM的種植啟動ANCA介導的腎損傷，并將其擴大化。臨床Wegener肉芽腫的組織病理學特點是壞死性急進性新月體性腎小球腎炎以及腎與呼吸道T細胞介導的肉芽腫形成。

　　特發性的壞死性腎小球腎炎及急進性腎小球腎炎（不累及呼吸道），鏡下多動脈炎，一種常見腎臟血管炎，累及腎臟或其他器官的小血管，無肉芽腫或免疫球蛋白沉積中，ANCA激活中性粒細胞也可能是其致病原因。

　　免疫復合物介導 （Ⅲ型超敏反應）性腎臟病免疫復合物定位于系膜，腎小球毛細血管壁或腎間質中，并常能在循環中被發現。腎活檢可見抗體與補體在這些部位以"團塊狀"沉積。

　　基本機制可能與動物模型實驗相同。在動物實驗中，腸外給予異種蛋白刺激特體產生，它與抗原結合形成免疫復合物，抗原已在腎內種植后，或抗原在循環中，隨后沉積。種植的抗原吸引循環中的抗體，形成局部免疫復合物。另外抗體產生增加，循環免疫復合物形成，其循環免疫復合物的大小增加，易于被網狀內皮細胞從循環中清除或定位在系膜或毛細血管壁。由于小的免疫復合物很難沉積下來，而體積大的復合物又易被網狀內皮器官（如肝，脾和淋巴系統）所清除，減少了腎內的沉積。在免疫復合物形成中，各種內源性和外源性物質均可起到抗原的作用。例如狼瘡性腎炎中，內源性核蛋白就可導致DNA---抗DNA免疫復合物的形成，在鏈球菌感染后的腎小球腎炎中鏈球菌胞壁抗原可形成免疫復合物。

　　越來越多的證據顯示免疫復合物的種植是通過許多機制，有些抗原對GBM有特異親和性。還有些種植的抗原可能是通過循環到達腎組織的已改變了的天然抗原或病毒。除了抗原的種類和來源，似有多種因素可影響定位，諸如血管活性物質的釋放，增加血管的通透性，免疫復合物的大小，形狀及抗原與抗體的比例，還有腎小球上皮細胞上是否存在可激活C3b的受體以及系膜細胞與間質細胞上有IgGFc段的受體存在與否。

　　免疫復合物沉積于腎小球毛細血管壁，主要是在上皮下的部位。免疫復合物的定位及補體的活化是免疫復合物型急進性腎小球腎炎的基礎發病機理。補體的活化刺激各種免疫現象，包括吸引中性粒細胞并釋放溶酶體，其他淋巴細胞與細胞因子的釋放。實際上所有腎臟病理類型均可被觀察到，包括微小病變，系膜增生性，膜性，膜增生性，系膜毛細血管性，壞死性以及急進性腎小球腎炎。

　　細胞介導　（Ⅳ型或遲發型超敏反應）的腎臟病該類的原型是腎移植。在單卵雙胎間的腎移植因移植物抗原與宿主抗原相同，無免疫反應誘導。但幾乎所有非單卵雙生移植，移植腎的異己抗原會觸發免疫，主要是細胞介導的免疫反應。移植腎細胞內的HLA被單核細胞及巨噬細胞處理，釋放IL-1，并活化輔助T細胞。被激活的輔助T細胞在IL-2的參與下刺激其他T細胞，將其轉化成細胞毒性T細胞，它能攻擊移植腎上的外來抗原，引起細胞介導性免疫炎癥。如果宿主被移植腎上的抗原預先致敏，則移植可激發超急排異，一種抗體介導對腎毛細血管內皮的攻擊，導致急性腎缺血，梗死和移植腎喪失。

　　細胞介導的腎臟病似對慢性鏈球菌感染后腎小球腎炎（PSGN）的發病也起了一定作用。因接觸鏈球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴細胞可與腎小球抗原交叉反應，而導致進行性細胞死亡及腎實質的硬化。

　　補體直接介導腎臟病　本病是發生于顯然不存在抗原或抗體的情況下，在系膜及腎小球毛細血管壁內有C3和備解素的沉積。免疫熒光檢查常不能發現有補體早期成分及免疫球蛋白。當備解素劈開C3，以C3促激活劑，C3促激活劑轉化酶及天然的C3作為輔因子，替代途徑即可被激活。上述分子均是正常血清成分時，替代途徑激活常常是受控制的，故不會有活化C3的過多沉積。至于替代激活途徑如何發生紊亂而招致腎內C3沉積的確切機制尚不清楚。在主要與C3沉著相關的免疫介導性腎臟病患者中，約半數血清具有一種能直接裂解C3生成活化C3b的蛋白。這種分子C3腎炎因子，是一種分子量為150000的耐熱IgG自身抗體。C3b可沉積在腎小球內有吞噬功能的系膜區，內皮下，或沿毛細血管壁C3b結合部位，激發局部免疫炎癥損傷。

　　補體直接激活引起的脊背特點是腎小體內細胞成分的增生及毛細血壁的增厚。這些改變在腎活檢中稱為膜增生性腎小球腎炎（MPGN），它可分為Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ型。其中Ⅰ型主要是C3沿毛細血管壁在內皮下沉積，Ⅱ型主要是膜內有致密沉積物。Ⅲ型是Ⅰ型和Ⅱ型的混合。

　　HIV　HIV感染可伴發進行性腎臟病。靜脈吸毒是一個重要的危險因素，但并非每個患者都有靜脈吸毒史。伴有蛋白尿的急進性HIV相關的局灶節段性腎小球硬化多見于男性，城市以及靜脈應用毒品的黑人，而無蛋白尿切HIV腎病進展較慢的情況多發生在白人，血清陽性的同性戀患者。

　　組織病理學特征是早期出現局灶節段性腎小球硬化及IgM與C3的局灶性沉積，后期腎活檢組織呈現更為廣泛的整個腎小球塌陷。腎間質常被許多CD8 CD2 的T細胞浸潤。腎小球內皮細胞中出現有管網狀結構提示病毒的直接進攻或病毒顆粒作為種植的抗原在HIV腎病中導致免疫介導性腎臟病變。此外，HIV患者中免疫復合物型的腎臟累及可能是由于循環中的細菌，病毒或相關腫瘤免疫復合體所致，它們啟動了免疫復合物介導的腎臟病變。過度的抗體介導性免疫反應也可引起該型腎臟累及的發生，因為多克隆高丙球蛋白血癥在HIV腎病感染中已有報道。

　　先天性補體成分缺乏癥　可能是由于循環中自身蛋白處理受損所致，這些缺乏癥與一些罕見的免疫介導性腎臟疾病相關。已有報道在H因子缺乏患者一種SLE樣的綜合征以及一種溶血性尿毒癥綜合征有腎皮質壞死。其機制未明。但免疫系統的紊亂，過度或缺乏，都可能是易感因素。