一、發(fā)病原因
急進(jìn)性腎炎的病因有4類：①原發(fā)性腎小球疾病;②與感染性疾病有關(guān);③與多系統(tǒng)疾病有關(guān);④與藥物的應(yīng)用有關(guān)。與感染性疾病、多系統(tǒng)疾病及藥物應(yīng)用有關(guān)的急進(jìn)性腎炎本文不討論，本章著重介紹原發(fā)性腎小球疾病引起的急進(jìn)性腎炎。在這種情況下，急進(jìn)性腎炎可以是首發(fā)疾病，也可以在另一種原發(fā)性腎小球疾病慢性過程中出現(xiàn)。按免疫病理分類，急進(jìn)性腎炎可分為3型：①免疫復(fù)合物介導(dǎo)的急進(jìn)性腎炎;②抗腎小球基膜(GBM)抗體介導(dǎo)的急性腎炎;③抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性急進(jìn)性腎炎。
二、發(fā)病機(jī)制
1.抗腎小球基底膜抗體型腎炎(Ⅰ型)
占本病10%～30%。免疫熒光檢查可見腎小球基底膜(GBM)上有彌漫性細(xì)線狀沉積，主要成分為IgG，偶為IgA常伴C3，亦有人觀察到C3可呈顆粒狀沉積，甚至IgG亦可變?yōu)轭w粒狀沉積，并伴電鏡下電子致密物沉積形成。目前已公認(rèn)這是抗腎小球基底膜(GBM)抗體與腎小球相應(yīng)抗原結(jié)合的結(jié)果。
2.免疫復(fù)合物型腎炎(Ⅱ型)
占本病30%左右。在我國則主要為本型。筆者等總結(jié)20例中17例為Ⅱ型。患者血清免疫復(fù)合物可呈陽性。免疫熒光證實(shí)腎小球基底膜及系膜區(qū)呈彌漫性顆粒狀沉積，主要成分為IgC、IgM，偶有IgA，伴有C3。本型的病理及免疫病理特別類似于免疫復(fù)合物介導(dǎo)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性腎炎，提示本型與抗原(感染性或自身抗原)抗體形成的循環(huán)免疫復(fù)合物和(或)原位免疫復(fù)合物有關(guān)。
3.其他機(jī)制(Ⅲ型)
約50%本病患者腎組織經(jīng)免疫熒光及電鏡檢查均未發(fā)現(xiàn)或僅微量免疫沉積物，循環(huán)抗GBM抗體及免疫復(fù)合物亦陰性。可能系非免疫機(jī)理或細(xì)胞介導(dǎo)免疫致病。近年發(fā)現(xiàn)70%～80%本型患者是小血管炎腎損害或稱為單純累及腎臟的小血管炎。有學(xué)者認(rèn)為，由于腎活檢所見只是病變動(dòng)態(tài)過程的一個(gè)階段，本型病人可能在發(fā)病早期有免疫球蛋白沉著，但繼而被浸潤的中性白細(xì)胞單核細(xì)胞所吞噬或消化而轉(zhuǎn)為陰性或微量。
4.細(xì)胞免疫介導(dǎo)炎癥
通過腎毒血清腎炎模型及病人材料對本病的細(xì)胞免疫介導(dǎo)炎癥機(jī)理得到比較充分的研究。巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在病人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腎小球和腎間質(zhì)都有肯定的浸潤。腎小球中巨噬細(xì)胞是主要的浸潤細(xì)胞。
浸潤于腎臟的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞主要通過產(chǎn)生細(xì)胞因子而起致病作用。如巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-1、IL-6、TNF-α。轉(zhuǎn)化生長子(TGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血小板活化因子(PAF)等，近年研究表明本病患者的腎小球培養(yǎng)液中IL1活性升高伴組織學(xué)檢查巨噬細(xì)胞浸潤;而應(yīng)用IL1受體拮抗劑于實(shí)驗(yàn)性新月體腎炎后蛋白尿減少，腎功能得以維持，組織學(xué)病變減輕，也伴有巨噬細(xì)胞浸潤的明顯減少。T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生干擾素(IFN-y)、IL-2、IL-4及集落刺激因子(CM-CSF)等。此外，這2種細(xì)胞又都可以起抗原呈遞細(xì)胞(APC)的作用，特別是T細(xì)胞吸引和激活其他炎癥細(xì)胞的作用是其在腎小球炎癥中主要的作用機(jī)制。
中性白細(xì)胞于本病早期炎癥發(fā)生過程中的作用也已得到證實(shí)。除吞噬作用外，中性白細(xì)胞產(chǎn)生蛋白酶及活化氧分子均對腎臟造成嚴(yán)重?fù)p傷。但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示中性白細(xì)胞浸潤中發(fā)生于本病的初12h左右。
綜上所述，本病是由多種病因和不同發(fā)病機(jī)制引起的包括多種疾病的綜合征。
新月體形成的基本機(jī)制與腎小球基底膜破有關(guān)，使得血漿成分及血管中的單核巨噬細(xì)胞大量逸出至腎小囊，后者為組成新月體的主要細(xì)胞成分之一。能釋放較大量多肽細(xì)胞生長因子，如IL1、PDGF，刺激壁層上皮細(xì)胞增生，分化。在新月體的形成過程中巨噬細(xì)胞對于纖維蛋白的沉積起著關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)研究證明耗竭巨噬細(xì)胞后，可防止纖維蛋白的沉積。新月體的細(xì)胞于1～2天開始表達(dá)膠原的基因，同時(shí)，間質(zhì)的成纖維細(xì)胞通過斷裂的腎小囊壁進(jìn)入，分泌膠原形成纖維化，已證實(shí)腎小囊壁斷裂的程度與新月體纖維化程度成正比。
5.病理改變
急性期腎臟腫大，表面光滑，呈蒼白或暗色。可有點(diǎn)狀或片狀出血點(diǎn)，故稱“蚤咬腎”和“大彩腎”切面可見腎皮質(zhì)增厚，髓質(zhì)淤血。
(1)光學(xué)顯微鏡所見：
①充塞于腎小囊的新月體，受累腎小球占50%～70%以上，可達(dá)100%，為本型腎炎的特征性形態(tài)學(xué)改變。腎小囊壁細(xì)胞在2～3層以上。受累腎小囊的病變程度可有不同，輕者僅少量細(xì)胞于腎小囊中，嚴(yán)重者充填整個(gè)腎小囊，使之閉塞，并壓迫腎小球血管襻，甚至形成“環(huán)形體”診斷本病的標(biāo)準(zhǔn)不一，一般認(rèn)為新月體超過腎小囊面積的50%，受累腎小球數(shù)量超過50%。低于此標(biāo)準(zhǔn)者稱“少量小新月體形成”不列入本病之診斷。
發(fā)病初期，新月體主要由細(xì)胞成分所組成叫細(xì)胞新月體，新月體的細(xì)胞成分與病變程度相一致，病變嚴(yán)重而廣泛，腎小囊基膜斷裂者，巨噬細(xì)胞浸潤為主;病變輕，腎小囊及腎小球基底膜完整性保持者，以壁層上皮細(xì)胞增生為主。膠原成分于發(fā)病第2天內(nèi)即出現(xiàn)，所以本病硬化發(fā)展很快。以膠原纖維沉著為主叫纖維新月體。繼而新月體內(nèi)可出現(xiàn)裂隙，使封閉的腎小囊呈現(xiàn)部分再通現(xiàn)象。
新月體可以分成3種類型：①細(xì)胞性新月體;②纖維細(xì)胞性新月體;③纖維性新月體。細(xì)胞性新月體是新月體形成的起始階段，當(dāng)腎小球周圍的成纖維細(xì)胞通過腎小囊壁的破損處進(jìn)入腎小囊腔后，就逐漸演變?yōu)槔w維細(xì)胞性和纖維性新月體。細(xì)胞性新月體時(shí)，腎小囊內(nèi)主要是細(xì)胞積聚，沒有或很少有膠原沉積。目前對于細(xì)胞性新月體的組成仍有爭議，一些研究顯示了其主要成分是上皮細(xì)胞，而另一些實(shí)驗(yàn)則證明了其主要成分是巨噬細(xì)胞，這說明細(xì)胞性新月體是高度異源性的。細(xì)胞性新月體有時(shí)可以自發(fā)溶解，尤其是腎小囊結(jié)構(gòu)完整，囊腔內(nèi)以上皮細(xì)胞積聚為主時(shí)，自發(fā)溶解的機(jī)會(huì)更大。但是如果腎小囊內(nèi)的巨噬細(xì)胞持續(xù)積聚，那么細(xì)胞性新月體就進(jìn)一步發(fā)展，以后腎小球周圍的成纖維細(xì)胞和T細(xì)胞也進(jìn)入腎小囊腔，導(dǎo)致膠原沉積，此時(shí)即成為纖維細(xì)胞性新月體。隨著膠原沉積的進(jìn)一步增加，囊腔內(nèi)的細(xì)胞逐漸減少，消失，成為纖維性新月體。
②腎小球毛細(xì)血管襻受新月體擠壓血管襻本身變化程度不一，小血管炎引起者有節(jié)段性纖維素樣壞死、缺血及血栓形成，甚至血管襻節(jié)段性硬化;抗基底膜腎炎者腎小球毛細(xì)血管基底膜斷裂，腎小球毛細(xì)血管襻細(xì)胞增生很輕微;但感染后急性腎炎(Ⅱ型)毛細(xì)血管襻細(xì)胞增生明顯，伴有中性白細(xì)胞浸潤及上皮下嗜復(fù)紅蛋白廣泛沉積。
系膜基質(zhì)常增生，有時(shí)呈假小葉分隔腎小球。應(yīng)用單抗免疫組化技術(shù)鑒定腎小球細(xì)胞成分，發(fā)現(xiàn)本病腎小球中CD4 、CD8 T細(xì)胞增多，單核巨噬細(xì)胞數(shù)目明顯增多。
③腎小管：腎小管病與腎小球及腎間質(zhì)的病變嚴(yán)重程度有相應(yīng)關(guān)系，腎小管上皮細(xì)胞可出現(xiàn)滴狀變性、脂肪變性及萎縮等變化，有人發(fā)現(xiàn)這型腎炎常有抗腎小管基底膜抗體存在，所以腎小管上皮細(xì)胞常常大量剝脫，甚至部分腎小管呈現(xiàn)壞死變化。
④腎間質(zhì)及腎血管：本病常伴廣泛腎間質(zhì)病變。疾病初期腎間質(zhì)常見多少不等的中性白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，疾病進(jìn)展則有彌漫性或局灶性的單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及漿細(xì)胞的浸潤。間質(zhì)水腫和纖維化在病變腎小球周圍尤為明顯。
⑤腎纖維化：發(fā)展很快，臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，本病時(shí)腎小球膠原纖維增生開始于炎癥性增生之際，一旦發(fā)生新月體很快即發(fā)展為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、小管萎縮。
(2)電鏡：
腎小球毛細(xì)血管基膜和系膜區(qū)依病因不同可在不同的部位出現(xiàn)電子致密或無電子致密物，并常見纖維素沉積及微血栓形成。在Ⅲ型原發(fā)性新月體性腎炎中，系膜區(qū)或毛細(xì)血管壁無電子致密物。Ⅱ型原發(fā)性新月體性腎炎可見電子致密物布于整個(gè)系膜區(qū)并不規(guī)則分布于內(nèi)皮下。腎小球毛細(xì)血管壁增寬和毛細(xì)血管內(nèi)皮下區(qū)皮細(xì)胞與基節(jié)段性分離，毛細(xì)血管腔內(nèi)有纖維蛋白，并直接附于基膜及腎小囊內(nèi)與細(xì)胞混雜。毛細(xì)血管叢部分或全部塌陷，基膜可出現(xiàn)裂隙，局部或廣泛分離。這些損害可見于各型原發(fā)性新月體性腎炎，但以第Ⅰ型多見。沉積物的范圍和定位對原發(fā)性和繼發(fā)性新月體性腎小球腎炎;如果沉積物主要在上皮下，并有駝峰狀結(jié)構(gòu)，則提示了有感染后的致病因素存在;上皮下致密物伴基膜樣物質(zhì)“釘突狀”改變是潛在的膜性腎病的指征;大量內(nèi)皮下沉積物的機(jī)化結(jié)構(gòu)(“指印”)，提示IgG/IgM冷球蛋白血癥或系統(tǒng)性紅斑狼瘡;腎小球膜的電子致密物沉積提示膜增生性腎小球腎炎Ⅱ型(致密沉積物病)。
電鏡下，新月體在早期階段可見較多的巨噬細(xì)胞、中性多形核粒細(xì)胞，并有纖維素沉積;后期可見上皮細(xì)胞增生，基膜樣物質(zhì)形成，伴有成纖維細(xì)胞增生，膠原纖維形成。
(3)免疫熒光：
免疫熒光發(fā)現(xiàn)對鑒別原發(fā)新月體性腎炎的致病機(jī)制有很大價(jià)值。在Ⅰ型原發(fā)性新月體性腎炎中，多數(shù)顯示光滑的線狀I(lǐng)gG(少數(shù)為IgA)沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積，偶爾伴有C3以同樣方式沉積。但在嚴(yán)重?fù)p傷的腎小球中，很難辨認(rèn)沉積物的形態(tài)，C3沉積物也可能是不規(guī)則的，甚至是顆粒狀的。也有一些患者表現(xiàn)為線狀I(lǐng)gG沉積和清晰的顆粒狀C3沉積，C3與電子致密物有關(guān)。另外，線狀I(lǐng)gG沉積物也可能發(fā)展成顆粒狀，使其與其他形式的原發(fā)性新月體性腎炎混淆。Ⅱ型原發(fā)性新月體性腎炎免疫熒光下顯示散在的系膜區(qū)和周圍毛細(xì)血管壁的IgG和IgM沉積物，但不一樣定伴有C3沉積。若有廣泛的IgG、IgM和IgA沉積物，特別是伴有C1q，C4和C3則應(yīng)高度懷疑SLE;若沉積物以IgA為主則應(yīng)歸入IgA腎病或過敏性紫癜病例;系膜區(qū)或周圍毛細(xì)血管的孤立的C3沉積物應(yīng)懷疑膜增生性腎小球腎炎的存在。Ⅲ型原發(fā)性新月體性腎炎熒光下沒有或僅有微量免疫球蛋白沉積物。所有的新月體性腎炎免疫熒光下均可證明新月體內(nèi)有纖維蛋白相關(guān)抗原的存在。
