一、病因

　　病因尚不甚明了，根據病因病理變化和生化特征，原醛癥有五種類型：

　　1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)

發生在腎上腺皮質球狀帶并分泌醛固酮的良性腫瘤，即經典的Conn綜合征。是原醛癥主要病因，臨床最多見的類型，占65%～80%，以單一腺瘤最多見，左側多于右側;雙側或多發性腺瘤僅占10%;個別患者可一側是腺瘤，另一側增生。瘤體直徑1～2cm之間，平均1.8cm。重量多在3～6g之間，超過10g者少見。腫瘤多為圓形或卵圓形，包膜完整，與周圍組織有明顯邊界，切面呈金黃色，腺瘤主要由大透明細胞組成，這種細胞比正常束狀帶細胞大2～3倍。光鏡下顯示腎上腺皮質球狀帶細胞、網狀帶或致密細胞，以及大小不同的“雜合細胞”。“雜合細胞”表現了球狀帶和束狀帶細胞的特點，有些腺瘤細胞可同時存在球狀帶細胞彌漫性增生。電鏡下瘤細胞的線粒體嵴呈小板狀，顯示球狀帶細胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節律呈平行，而對血漿腎素的變化無明顯反應。此型患者其生化異常及臨床癥狀較其他類型原醛癥明顯且典型。

　　2.特發性醛固酮增多癥(idiopathic hyper aldosteronism，IHA)

簡稱特醛癥，即特發性腎上腺皮質增生，占成人原醛癥10%～30%，而占兒童原醛癥之首。近年來發病率有增加趨勢。其病理變化為雙側腎上腺球狀帶的細胞增生，可為彌漫性或局灶性。增生的皮質可見微結節和大結節。增生的腎上腺體積較大，厚度、重量增加，大結節增生于腎上腺表面可見金色結節隆起，小如芝麻，大如黃豆，結節都無包膜，這是病理上和腺瘤的根本區別。光鏡下可見充滿脂質的細胞，類似正常束狀帶細胞。結節大都呈散在分布，也可呈簇狀。特醛癥的病因還不清楚。特醛癥組織學上具有腎上腺被刺激的表現，而醛固酮合成酶基因并無突變，但該基因表達增多且酶活性增加。有的學者認為，特醛癥的發病患者的球狀帶對ATⅡ的過度敏感，用ACEI類藥物，可使醛固酮分泌減少。還有的學者提出特醛癥發病機制假說：中樞神經系統中某些血清素能神經元的活性異常增高，刺激垂體產生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor，ASF)，β-內腓肽(β-endorphin，β-END)和α-黑色素細胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)過多，致使腎上腺皮質球狀帶增生，分泌大量的醛固酮。研究還發現，血清素拮抗藥賽庚啶可使此種類型患者血中醛固酮水平明顯下降，提示血清素活性增強，可能與本癥的發病有關。但尚無證據表明前述任何一種前阿片黑素促皮質激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)產物在特醛癥患者血循環中達到可刺激球狀帶細胞功能的濃度。特醛癥患者的生化異常及臨床癥狀均不如APA患者明顯，其中血醛固酮的濃度與ACTH的晝夜節律不相平行。

　　3.糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA)

又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多癥(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH)。自1966年Suther-land DJA等報道第一例以來，至1990年國外文獻報道了50余例，國內也有個例和家系報道，是一種特殊類型的原醛癥，約占1%。多于青少年起病，可為家族性或散發性，家族性者以常染色體顯性方式遺傳。腎上腺呈大、小結節性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節律平行。本癥的特點是，外源性ACTH可持續刺激醛固酮分泌，而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過量分泌，并使患者的血壓、血鉀和腎素活性恢復正常。其發病的分子生物學機制研究發現，編碼醛固酮合成酶的基因和編碼11β-羥化酶的基因發生非對等交換，并產生了一個新的嵌合基因，嵌合基因的5′端為11β羥化酶受ACTH調節的序列，其3′端則為醛固酮合成酶的編碼序列。嵌合基因轉錄翻譯產物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH調節的序列，可導致醛固酮的合成和分泌受ACTH的調節并主要在束狀帶表達。當使用外源性皮質激素時，因反饋抑制了垂體ACTH的分泌，嵌合基因的表達水平下降，醛固酮的分泌也降低，故給患者外源性地塞米松，可較滿意地控制病情。

　　4.原發性腎上腺皮質增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)

約占原醛癥的1%。Kater等在1982年發現有4例介于APA和IHA之間的病例，其病理形態上與IHA相似，可為單側或雙側腎上腺球狀帶增生，但其生化改變與APA相似。本癥對螺內酯治療有良好的反應，腎上腺單側或次全切除可糾正醛固酮過多的癥狀和生化異常。

　　5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma，APC)

它是腎上腺皮質腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一種類型，約占原醛癥的1%～2%。可見于任何年齡段，但以30～50歲多發。

　　在文獻中也有將異位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)歸入原醛癥中的一個類型，極為罕見，可發生于腎臟、腎上腺殘余組織或卵巢。

　　二、發病機制

　　不論何種病因或類型所致的原醛癥，其病理生理變化均由超生理需要量的大量醛固酮所致，主要為高血鈉、低血鉀、腎素-血管緊張素系統被抑制以及堿中毒。

　　醛固酮是人體內最主要的鹽皮質激素，它的主要生理作用是促進腎臟遠曲小管和集合管對鈉離子的重吸收及對鉀離子排泄。原醛癥患者可分泌大量醛固酮，發揮上述生理效應：①使鈉重吸收增加，尿鈉排出減少，鈉代謝呈“正平衡”。體內鈉潴留導致細胞外液擴張、血容量增多;②細胞外液中Na 的濃度增高后，Na 向細胞內轉移，血管壁細胞內的鈉濃度增高，可使管壁對血中去甲腎上腺素等加壓物質的反應增強;③動脈血管壁平滑肌細胞內的鈉濃度增加，致使細胞內水潴留、血管壁腫脹、管腔狹窄、外周阻力增加。由于上述因素的綜合作用，形成高血壓。

　　當血鈉濃度增高和細胞外液擴張達到一定程度時，心房內壓力感受器受刺激、心房肌分泌心鈉素(心房利鈉多肽atrial natriureticpolypeptide，ANP)。心鈉素是一種排鈉、利尿、降血壓的循環激素，它的分泌受血中的鈉濃度和血容量的影響，血鈉濃度增高或血容量增加均能刺激心房內壓力感受器，使心房肌細胞釋放心鈉素。心鈉素分泌增多繼而抑制腎近曲小管對鈉的重吸收，使到達遠曲小管的鈉離子濃度增加，超過醛固酮作用下遠曲小管重吸收鈉的能力，尿鈉排泄增加，從而代償了大量醛固酮的鈉潴留作用，使鈉代謝達到近乎平衡狀態，不再繼續潴鈉，因而避免或減少細胞外液進一步擴張所致的惡性高血壓、水腫、心力衰竭等的發生。此種在大量醛固酮作用下，腎小管擺脫醛固酮的影響，不再繼續出現顯著潴鈉，稱為對鹽皮質激素的“脫逸(escape)”現象。心鈉素還可以抑制腎小球旁細胞腎素的分泌及腎上腺皮質醛固酮的分泌，并能對抗血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)的縮血管作用。

　　醛固酮的排鉀作用與其鈉重吸收的作用密切相關。醛固酮促進腎遠曲小管排鉀的作用，受到達遠曲小管Na 濃度的影響，遠曲小管內Na 的含量越高，尿中K 排出越多。反之腎遠曲小管內Na 的含量減少，K 分泌減少、尿中的K 排出亦減少。所以當鈉攝入減少或近曲小管鈉重吸收增加，到達遠曲小管的鈉減少時，醛固酮的排鉀作用即明顯減弱。尿鉀排出是一個被動過程，當遠曲小管腔內的Na 被重吸收后，腎小管腔內液的電離子呈負性狀態，此時小管細胞內的陽離子K 和H 即隨著電化學梯度被分泌至小管腔內液中而隨尿排出。原醛癥患者由于大量醛固酮促進遠曲小管的鈉重吸收增加，故鉀的排泄亦增加，尿中大量失鉀，導致機體嚴重缺鉀，出現一系列因缺鉀而引起的神經、肌肉、心臟、腎臟及胰腺的功能障礙。而且，鉀的排泄不受“脫逸”的影響而減少，這是由于鈉“脫逸”是在心鈉素的作用下，近曲小管的鈉重吸收減少，而并非遠曲小管中鈉重吸收減少所致，故遠曲小管中鈉重吸收以及Na -K 交換不變，鉀仍不斷丟失。因此原醛癥患者高血鈉常不明顯，但低血鉀卻非常普遍。細胞內大量鉀離子丟失后，此時細胞外液的Na 和H 進入細胞內，Na 和H 離子由細胞內排出的效能降低。故細胞內Na 和H 增加，細胞外液 H 減少，引起細胞內液pH下降呈酸血癥，細胞外液血的pH上升，CO2CP增高呈堿血癥。

　　在臨床常見由其他原因(如厭食、嘔吐、腹瀉)引起體內缺鉀時，腎小管上皮細胞的K 含量減少，于是遠曲小管內的Na -K 交換減少，Na -H 交換增加，尿呈酸性。而在原醛癥患者中，盡管腎小管上皮細胞內缺鉀，但由于大量醛固酮的潴鈉排鉀作用，遠曲小管中Na -K 交換仍被促進，Na -H 交換則被抑制，腎小管細胞分泌H 減少，故尿不呈酸性，而呈中性，甚至堿性或弱堿性，因此細胞內液酸中毒，細胞外液堿中毒及堿性尿就成為原醛癥的特征。堿中毒時細胞外液游離鈣減少，加上醛固酮促進尿鎂排出故使血鎂降低。同時原醛癥患者高血容量，使入球小動脈的鄰球裝置細胞壓力感受器興奮性增高，抑制腎小球旁器細胞分泌腎素，從而減少血管緊張素的生成。故呈現典型的低腎素原醛癥的臨床表現。