小兒遺傳性共濟失調(diào)疾病病因

一、發(fā)病原因

　　1863年描述的Friedreich共濟失調(diào)(FRDA)是一種最常見的早發(fā)型常染色體隱性共濟失調(diào)。最基本的臨床表現(xiàn)為青少年起病(青春期到25歲之間)，進行性步態(tài)和肢體共濟失調(diào)、腱反射缺失、跖反射伸性反應(yīng)。其他常見特征為構(gòu)音障礙、皮質(zhì)脊髓束性笨拙、腿部本體感覺功能缺失、脊柱側(cè)凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟失調(diào)，要與遲發(fā)的Friedreich共濟失調(diào)及其他諸如伴有腱反射缺失的早發(fā)性小腦性共濟失調(diào)等“Friedreich共濟失調(diào)樣”綜合征區(qū)分開來。隨著Friedreich共濟失調(diào)基因被克隆，已經(jīng)明確某些“Friedreich共濟失調(diào)樣”綜合征，也是Friedreich共濟失調(diào)基因突變的結(jié)果。

　　臨床上應(yīng)用較多的分類如下：

　　1、脊髓型包括：

①弗里德里希共濟失調(diào)(Friedreichsataxia);

②遺傳性痙攣性截癱;

③后柱性共濟失調(diào)等。

　　2、脊髓小腦型包括：

①遺傳性痙攣性共濟失調(diào);

②無β脂蛋白血癥;

③共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(Louis-Bar綜合征);

④脊髓腦橋變性等。

　　3、小腦型包括：

①橄欖橋小腦萎縮;

②小腦橄欖萎縮;

③肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙(Ramsay-Hunt綜合征);

④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);

⑤遺傳性共濟失調(diào)-白內(nèi)障-侏儒-智力缺陷綜合征;⑥Hartnup病等。

　　由于該分類未包括病因及發(fā)病機制，造成與其他分類方法的重疊。例如無β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常，共濟失調(diào)毛細血管擴張癥則又屬神經(jīng)皮膚綜合征的范疇。

　　二、發(fā)病機制

　　1、發(fā)病機理：

弗里德里希共濟失調(diào)首先由Friedreich于1863年報告，是遺傳性共濟失調(diào)中研究較深入的類型。多數(shù)病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)病例似屬顯性遺傳，或為散發(fā)。本病的發(fā)病機理不明，可能與生化功能改變有關(guān)。患者常有血中膽紅素過多，20%患者有胰島素水平下降。丙酮酸脫氫酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和蘋果酸氧化作用(malateoxidation)缺乏的學(xué)說待證實。腎小管再吸收障礙致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小腦和脊髓各處的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸濃度降低，谷氨酸缺乏直接產(chǎn)生共濟失調(diào)癥狀，有報患者細胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明顯降低。Dijkstra(1984)認為患者有丙酮酸代謝障礙。

　　基因突變導(dǎo)致基因產(chǎn)物，即線粒體蛋白frataxin的減少。脊髓和心肌是frataxin表達最高的組織;肝、骨骼肌和胰腺的表達中等。在基因突變時，基因表達水平最高的組織最先受累，因而脊髓變性和心肌病是FA最主要的表現(xiàn)。至于組織病變的基本原因還不完全清楚。有認為，frataxin直接影響線粒體的能量代謝和氧化磷酸化作用，也有認為frataxin對線粒體鐵的轉(zhuǎn)運有間接的調(diào)節(jié)功能。較多文獻認為本病的發(fā)生與細胞內(nèi)鐵的分布異常有關(guān)，線粒體內(nèi)有鐵沉積，而血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的濃度增多。鐵的沉積誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生而導(dǎo)致細胞損傷。此外，有研究認為，本病的發(fā)生與肌醇磷脂代謝異常有關(guān)，影響神經(jīng)沖動的突觸傳導(dǎo)。

　　2、遺傳學(xué)：

Friedreich共濟失調(diào)是常染色體隱性遺傳，少數(shù)為散發(fā)。致病基因FRDA定位于9q13。基因產(chǎn)物是一種可溶性線粒體蛋白，稱為frataxin。基因突變引起frataxin減少。FRDA的突變形式，98%表現(xiàn)為GAA三核苷酸重復(fù)擴展，發(fā)生于基因的1號內(nèi)含子內(nèi)。正常人該區(qū)GAA擴展數(shù)目各民族不同，在7～22或5～10之間。FA病人的GAA擴展數(shù)目可達200～900，與正常人的重復(fù)數(shù)目無重疊。GAA重復(fù)次數(shù)與臨床表型之間有一定相關(guān)。首先，重復(fù)次數(shù)與起病年齡呈負相關(guān)。起病3～20歲者，重復(fù)數(shù)為800～900;30歲左右起病者，重復(fù)數(shù)為201～734。伴發(fā)糖尿病或肥厚性心肌病者，重復(fù)次數(shù)較多。重復(fù)次數(shù)在850以下者，極少伴發(fā)糖尿病。但近來也報道有例外的情況：有些典型臨床癥狀而無GAA擴展;而有些GAA擴展但無FA的典型臨床癥狀(McCabe等，2000)。

　　少數(shù)病人有FRDA基因的點突變，但點突變都是GAA擴展等位基因的雜合子。絕大多數(shù)FA病人都是GAA擴展的純合子。

　　3、共濟失調(diào)毛細血管擴張癥：

共濟失調(diào)毛細血管擴張癥，又名Louis-Bar綜合征是累及神經(jīng)、血管、皮膚、內(nèi)分泌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩(wěn)定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質(zhì)萎縮，脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。

　　4、橄欖橋小腦萎縮：

橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或為散發(fā)。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細胞明顯減少，髓鞘脫失。