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抗腫瘤藥物的給藥途徑有哪些 多途徑改進(jìn)抗腫瘤藥物輸送

由于其組織性差,血管網(wǎng)絡(luò)效率低,許多腫瘤的營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)不足。這導(dǎo)致腫瘤某些部位氧水平低甚至極低(缺氧),對放化療有抵抗力。缺氧細(xì)胞抗化療的主要原因之一是它們遠(yuǎn)離血管,許多抗癌藥物難以實現(xiàn)。

此外,如果藥物血管外的輸送途徑受阻,即使是離血管不遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞也可能在化療期間幸免于難。顯然,這些現(xiàn)象會對腫瘤治療的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。最近,新西蘭奧克蘭大學(xué)和加拿大多倫多化學(xué)新技術(shù)開發(fā)公司的研究人員FrederikBPruijn與RobertSDeWitte聯(lián)合在"發(fā)現(xiàn)當(dāng)代藥物"(CurrentDrugDisco-very)本雜志撰文介紹了改善腫瘤藥物輸送實用途徑的研究進(jìn)展。他們指出,通常很難確定腫瘤組織中的藥物濃度,特別是在小規(guī)模和分析(腫瘤血管之間的距離大多為100~150微米),因此有必要開發(fā)和改進(jìn)抗腫瘤藥物輸送的理論和實驗?zāi)P汀?gòu)建多細(xì)胞層模型多細(xì)胞層(MCL)模型是模擬血管外腫瘤區(qū)室試管內(nèi)實驗?zāi)P汀?/p>

MCLs為了達(dá)到組織樣細(xì)胞的密度,腫瘤細(xì)胞生長在涂有膠原質(zhì)的特氟隆支撐膜上。這些結(jié)構(gòu)依賴于生長條件,擴(kuò)散有限,最終表現(xiàn)出類似于真實腫瘤的中央組織缺氧甚至壞死。許多人類癌細(xì)胞被用作癌細(xì)胞MCLs異種移植物在實驗鼠體內(nèi)生長良好。可通過測定彌散室中藥物濃度來獲得MCL的彌散系數(shù)(DMCL)。為此,研究人員需要通過組織學(xué)(冷凍或石蠟切片)、流量標(biāo)記和電阻抗光譜進(jìn)行檢測MCL的厚度。

常用于確定電阻抗光譜Caco-2單層完整性(透上皮電阻抗TEER表示)。然而,許多人類癌細(xì)胞株分化不良,無法形成致密連接,因此TEER低。應(yīng)用流量標(biāo)記(如14)C尿素或3H確定甘露醇)MCL另一種簡單的方法是厚度和流量實驗的完整性。流量標(biāo)記的彌散只需要MCL一次性校準(zhǔn)厚度(如組織學(xué)測定等直接方法),獲得標(biāo)記的彌散系數(shù)。在隨后的流量實驗中,可以從流量標(biāo)記的彌散逆向獲得MCL的厚度值。結(jié)合藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)在模型中,已知(或預(yù)期)的血漿通過測定這種彌散參數(shù)PK可建立腫瘤內(nèi)空間分析的藥物濃度PK模型。

如果還知道PD(即腫瘤細(xì)胞殺傷)中藥濃度與時間的關(guān)系,可以結(jié)合起來PK/PD在模型中,預(yù)測系統(tǒng)會殺死腫瘤中的細(xì)胞。在這種模型中,組織彌散系數(shù)(直接來自DMCL)成為至關(guān)重要的參數(shù)。開展腫瘤滲透基礎(chǔ)研究MCLs中的Caco-單層相似,藥物彌散有兩種方式:

透細(xì)胞和旁細(xì)胞。透細(xì)胞適用于可以通過細(xì)胞膜的藥物。相反,不易通過細(xì)胞膜的藥物只能通過旁細(xì)胞在細(xì)胞之間擴(kuò)散。一般來說,由于容易進(jìn)入的表面積較大,經(jīng)透細(xì)胞途徑的擴(kuò)散速度相當(dāng)快,而旁細(xì)胞途徑可能更曲折,因此擴(kuò)散路線較長。從藥物設(shè)計和開發(fā)的角度來看,知道哪些化合物可以通過哪種方式和范圍來擴(kuò)散是很重要的。換句話說,人們必須知道化學(xué)結(jié)構(gòu)和DMCL關(guān)系,以及DMCL與化合物分子量、疏水性(親油性)和氫結(jié)合力的復(fù)雜關(guān)系。在上述理化參數(shù)中,分子量和氫結(jié)合力可能與化學(xué)結(jié)構(gòu)直接相關(guān)。但中性化合物藥物的親油性通常用辛醇描述:水分隔系數(shù)(P)或logP。

對于電解質(zhì),更適合考慮logD(7.4)考慮中性和一切pH=7.4分布系數(shù)的離子形式區(qū)分。研究人員可以同時考慮酸、堿和中性。logP很容易用實驗方法來確定,logD(7.4)從結(jié)構(gòu)上計算(預(yù)測)可以使用多種操作規(guī)則。顯然,化學(xué)合成前的性能計算,logD(7.4)計算機(jī)的確定性遠(yuǎn)優(yōu)于實驗方法,因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的設(shè)計可能會發(fā)生特殊變化。因此,精確計算也可以使用logD該軟件直接預(yù)測化合物結(jié)構(gòu)DMCL。根據(jù)許多已知抗腫瘤藥物的計算值,可分為logDMCL低值組和高值組。從每組中可以看出,每個分子物理參數(shù)的獲得值發(fā)生了很大的變化。

然而,如果評估其隨后的簡單表達(dá),化合物可以可靠地分為高腫瘤滲透性和低腫瘤滲透性。需要注意的是,上述因素僅與游離(未結(jié)合)藥物在給定血漿(游離)藥物濃度時被動擴(kuò)散到腫瘤組織有關(guān)。顯然,所討論的分子物理特性在不同的血漿水平中也起著至關(guān)重要的作用。對于口服劑型,其尺寸、含量、親脂性和氫的結(jié)合特性在溶解性、滲透性和血漿蛋白的結(jié)合中起著重要作用,可能對第一次清除酶和/或運輸?shù)牡孜锾禺愋援a(chǎn)生重要影響。常見的經(jīng)驗是,親脂性對這些終點有相反的影響:它改善滲透性(在一定程度上),提高腫瘤滲透性,但阻礙溶解性,增加蛋白質(zhì)結(jié)合。

此外,許多抗癌藥物也在血管外腫瘤區(qū)域代謝,顯示組織結(jié)合和螯合作用,并可作為特殊運輸?shù)幕A(chǔ)。因此,已經(jīng)確定和描述的人類細(xì)胞株的過程可以在實驗室中進(jìn)行廣泛的識別和定量檢測。為了達(dá)到適當(dāng)?shù)难帩舛龋葘?dǎo)化合物優(yōu)化計劃不僅要注意這些因素,還要注意這些因素DMCL為了提高腫瘤細(xì)胞的功效,減少這些制劑對健康正常細(xì)胞的損傷。例如,雷替曲塞(raltitrexed)是一種低logD(7.4)許多葉酸類似物給予體、受體和聚合物量。根據(jù)上述探索方案,將低分類化合物轉(zhuǎn)化為高分類化合物的唯一途徑是去除兩個羧酸基,修改后的化合物不再屬于葉酸類似物。提高抗腫瘤藥物輸送效率模型的應(yīng)用,可促進(jìn)先導(dǎo)化合物鑒定:

這樣,如果先導(dǎo)化合物不能接近釋放"高分"物理特性和適當(dāng)?shù)男Ч赡懿缓线m;可以優(yōu)化先導(dǎo)化合物:早期實驗包括logDMCL支持系統(tǒng),對于項目組協(xié)同優(yōu)化藥物動力學(xué)(即血液水平)和腫瘤滲透性至關(guān)重要;如果母體化合物在試管中表現(xiàn)出活性,可以進(jìn)行靶向選擇logDMCL具有相征相同,可能很難開發(fā)具有高腫瘤滲透性的候選藥物。

藥品資訊

  • 腳底筋膜炎是一種常見的足部疼痛問題,主要表現(xiàn)為腳跟或足底疼痛,尤其是在早晨起床或長時間站立后。疼痛可能在行走或站立時加劇,但休息時減輕。治療腳底筋膜炎通常包括保守療法和物理療法。對于腳底筋膜炎的治療,

  • 頭皮炎癥的癥狀包括頭皮發(fā)紅、腫脹、瘙癢、脫屑、疼痛和頭皮油脂分泌增多等。這些癥狀可能會伴隨有頭皮屑的增多,嚴(yán)重時還可能出現(xiàn)膿包或小水皰。患者可能會感到頭皮緊繃或有灼熱感,特別是在洗頭或梳理頭發(fā)時。針對

  • 腎臟炎癥的癥狀包括尿量減少、尿液顏色變化、尿液中出現(xiàn)泡沫、腰痛、發(fā)熱、乏力、惡心和嘔吐等。這些癥狀可能伴隨尿頻、尿急和尿痛,嚴(yán)重時還可能出現(xiàn)血尿。患者可能會感到身體浮腫,尤其是在眼瞼和下肢部位。腎臟炎

  • 男性性冷淡的癥狀可能包括對性活動的興趣減退、性欲降低、性喚起困難、勃起功能障礙、射精問題以及性高潮的缺失或延遲。這些癥狀可能會影響到男性的日常生活和人際關(guān)系,導(dǎo)致情緒問題和心理壓力。對于這些癥狀,重要

  • 帶狀皰疹是一種由水痘-帶狀皰疹病毒(Varicella-zostervirus,VZV)引起的感染性疾病,其癥狀包括沿神經(jīng)分布的皮疹、水皰、劇烈疼痛,有時還伴有發(fā)熱和全身不適。這種病毒在初次感染時會導(dǎo)

  • 心腎兩虛的女性可能會出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)律、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜尿頻多等癥狀。這些癥狀的出現(xiàn)與心腎功能失調(diào)有關(guān),心主血脈,腎藏精,兩者相互影響,共同維持人體的生理平衡。針對心腎兩虛的女性,建議從以下幾個方面

  • 女性腎陰陽兩虛的癥狀可能表現(xiàn)為腰膝酸軟、頭暈耳鳴、面色蒼白、手腳冰涼、月經(jīng)不規(guī)律、性欲減退等。這些癥狀的出現(xiàn)與腎陰腎陽的不足有關(guān),腎陰不足可能導(dǎo)致身體缺乏滋潤,表現(xiàn)為皮膚干燥、口干舌燥;而腎陽不足則可

  • 陽虛火旺的癥狀包括手腳心熱、口干舌燥、夜間盜汗、腰膝酸軟、大便干燥等。治療時,可選用滋陰降火、溫陽補腎的藥物,如熟地黃、黃精、山藥、山茱萸等。這些藥物能夠滋養(yǎng)腎陰,平抑虛火,緩解相關(guān)癥狀。針對陽虛火旺

  • 潮熱盜汗可能是由多種因素引起的,包括更年期激素變化、感染性疾病、某些藥物的副作用、慢性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)或腫瘤等。這些因素可能導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞的功能紊亂,使得身體在沒有明顯活動的情況下也會出現(xiàn)出汗現(xiàn)

  • 霉菌性蝶竇炎的癥狀主要包括鼻塞、流涕、面部疼痛和頭痛。患者可能會感到鼻腔內(nèi)有異物感,有時伴有異味。面部疼痛通常局限于眼眶周圍,可能伴有眼球突出。頭痛多發(fā)生在額部,且在早晨較為明顯,隨著一天的進(jìn)行可能會

  • 吐血痰可能是多種疾病的癥狀,其中包括但不限于肺部感染、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺癌等。這些疾病都可能導(dǎo)致肺部組織受損,血管破裂,血液混入痰液中,從而出現(xiàn)吐血痰的現(xiàn)象。針對吐血痰這一癥狀,首先需要進(jìn)行詳細(xì)的

  • 更年期貧血嚴(yán)重時,可能會出現(xiàn)極度疲勞、頭暈、心慌、氣短、面色蒼白、皮膚黏膜蒼白等癥狀。這些癥狀可能影響日常生活,嚴(yán)重時甚至?xí)?dǎo)致心功能不全和認(rèn)知功能下降。針對這些癥狀,建議更年期女性應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)檢

  • 頸靜脈血栓的癥狀可能包括頸部腫脹、疼痛,以及皮膚發(fā)紅。患者可能會感到頸部區(qū)域的不適,尤其是在活動頭部或頸部時。此外,患者可能會經(jīng)歷發(fā)熱和寒戰(zhàn),這是身體對感染的反應(yīng)。在嚴(yán)重的情況下,患者可能會出現(xiàn)呼吸困

  • 女性腎功能受損時,可能會出現(xiàn)多種癥狀,包括但不限于尿液異常(如泡沫多、顏色深)、水腫(尤其是眼瞼和下肢)、疲勞感增強、食欲不振、高血壓(血壓值可能升高)、貧血(血紅蛋白水平下降)、骨痛和皮膚瘙癢等。這

  • 闌尾糞石疼痛的癥狀通常表現(xiàn)為右下腹疼痛,這種疼痛可能從臍周開始,逐漸轉(zhuǎn)移到右下腹,并且疼痛感可能會隨著體位變化而加劇。患者可能會感到腹部脹痛、惡心、嘔吐,甚至出現(xiàn)發(fā)熱和食欲不振。在某些情況下,疼痛可能

  • 酒精中毒晚期的癥狀包括明顯的體重下降、營養(yǎng)不良、肝臟疾病如肝硬化、腦功能損害表現(xiàn)為記憶力減退和認(rèn)知障礙、胃腸道出血、胰腺炎以及心血管疾病等。這些癥狀表明患者的身體已經(jīng)遭受了嚴(yán)重的損害,需要立即采取醫(yī)療

  • 腦垂體功能低下可能導(dǎo)致多種癥狀,包括生長遲緩、性發(fā)育不全、體重增加、疲勞、性欲減退、皮膚干燥、脫發(fā)、低血壓和體溫調(diào)節(jié)障礙等。這些癥狀的出現(xiàn)是因為腦垂體負(fù)責(zé)分泌多種激素,調(diào)節(jié)身體的許多重要功能,如生長、

  • 美尼爾氏眩暈癥是一種內(nèi)耳疾病,其癥狀包括突發(fā)性眩暈、耳鳴、聽力下降和耳內(nèi)壓力感。患者可能會經(jīng)歷劇烈的旋轉(zhuǎn)感,持續(xù)時間從幾分鐘到幾小時不等,伴隨惡心、嘔吐和平衡障礙。耳鳴可能在眩暈發(fā)作前后出現(xiàn),而聽力下

  • 上焦火的癥狀及表現(xiàn)主要包括口干舌燥、咽喉不適、面部潮紅、頭痛、眼睛干澀、口舌生瘡等。這些癥狀多與心肺功能失調(diào)有關(guān),表現(xiàn)為上部熱盛,下部相對不足。針對上焦火的癥狀,建議采取以下措施進(jìn)行調(diào)理:首先,應(yīng)保持

  • 急性腎功能損傷的癥狀包括尿量減少或無尿、尿液顏色變化、水腫、高血壓、疲勞、惡心、嘔吐、食欲不振、口中有尿味、貧血和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如混亂或嗜睡。這些癥狀可能因個體差異而異,但通常與腎功能急劇下降有關(guān)。對于

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