沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)

鹽酸二甲雙胍片

本品為復(fù)方制劑，其組份為每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。沙格列汀化學(xué)名稱： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O分子量： 333.43(一水合物); 315.41(無(wú)水游離堿基)鹽酸二甲雙胍化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽分子式：C4H11N5 ? HCl分子量：165.63

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。

阿斯利康制藥有限公司

北京中新藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字J20171033

國(guó)藥準(zhǔn)字H13020586

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說(shuō)明書。

1.本品首選用于單純飲食及體育活動(dòng)不能有效控制的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。

口服，通常晚餐時(shí)給藥，每日一次。詳見說(shuō)明書。

應(yīng)遵醫(yī)囑服藥。 1.本品應(yīng)從小劑量開始使用，根據(jù)病人的狀況，逐漸增加劑量，通常本品（鹽酸二甲雙胍片）的起始劑量為0.5克，每日二次，或0.85克，每日一次;隨餐服用，可每周增加0.5克，或每2周增加0.85克，逐漸加至每日2克，分次服用，成人最大推薦劑量為2550毫克。 2.對(duì)需進(jìn)一步控制血糖患者，劑量可以加至每日2550毫克（即每次0.85克，每天三次）。 3.每日劑量超過2克時(shí)，為了更好的耐受，藥物最好隨三餐分次服用。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：由于各個(gè)臨床試驗(yàn)的條件差異很大，一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。單藥治療和聯(lián)合治療：鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑安慰劑對(duì)照單藥治療試驗(yàn)中，二甲雙胍治療受試者中報(bào)告率>；5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。沙格列?。涸?項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照的單藥治療試驗(yàn)中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照、聯(lián)合治療的試驗(yàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機(jī)分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。1項(xiàng)單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準(zhǔn)規(guī)格)。對(duì)2項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)24周的數(shù)據(jù)(包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療

下列情況應(yīng)禁用： 1.2型糖尿病伴有酮癥、酸中毒、肝、腎腎功能不全（血清肌酐超過1.5mg/dl）、肺功能不全、心力衰竭、呼吸功能衰竭、急性心肌梗死、嚴(yán)重感染和外傷、重大手術(shù)以及臨床有低血壓和缺氧情況禁用。 2.酗酒者，過度飲酒者、脫水、痢疾、營(yíng)養(yǎng)不良者，對(duì)本品和雙胍類藥物過敏者禁用。 3.糖尿病合并嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥（如糖尿病腎病、糖尿病眼底病變）。 4.靜脈腎盂造影或動(dòng)脈造影前。 5.嚴(yán)重心、肺病患者。 6.酗酒者。 7.接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時(shí)停用本品。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 B類目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時(shí)才能在妊娠期使用本品。妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲沙格列汀妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為 MRHD 沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的 1503 倍和 66 倍)時(shí)可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到 MRHD 沙格列汀及其

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說(shuō)明書。

1.本品首選用于單純飲食及體育活動(dòng)不能有效控制的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。

1.口服本品期間，應(yīng)定期檢查腎功能，以減少乳酸酸中毒的發(fā)生，尤其是老年患者更應(yīng)定期檢查腎功能。 2.接受外科手術(shù)和碘劑X線攝影檢查前患者應(yīng)暫時(shí)停止口服本品。 3.肝功能不良：某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能損害。因此有肝臟疾病者應(yīng)避免使用本品。 4.應(yīng)激狀態(tài)：在發(fā)熱﹑昏迷﹑感染和外科手術(shù)時(shí)，服用口服降糖藥患者易發(fā)生血糖暫時(shí)控制不良，此時(shí)必須暫時(shí)停用本品，改用胰島素。待應(yīng)激狀態(tài)緩解后恢復(fù)使用。 5.對(duì)1型糖尿病患者，不宜單獨(dú)使用本品，而應(yīng)與胰島素合用。 6.應(yīng)定期進(jìn)行血液學(xué)檢查。本品治療引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。 7.即往服用鹽酸二甲雙胍片治療，血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)異常或臨床異常（特別是乏力或難于表達(dá)的不適），應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)，測(cè)定包括血清電解質(zhì)﹑酮體﹑血糖﹑血酸堿度﹑乳酸鹽﹑丙酮酸鹽和二甲雙胍水平，存在任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?8.單獨(dú)接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少，或大運(yùn)動(dòng)量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量，與其他降糖藥聯(lián)合使用（例如磺脲類藥物和胰島素），飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖，須注意。 9.老年﹑衰弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低下﹑酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)，須注意。 10.患者應(yīng)當(dāng)了解鹽酸二甲雙胍片治療的潛在危險(xiǎn)和益處，以及選擇治療的方式。也應(yīng)知道同時(shí)控制飲食﹑規(guī)律運(yùn)動(dòng)的重要性，以及規(guī)律檢測(cè)血糖﹑糖化血紅蛋白﹑腎臟功能和血液學(xué)參數(shù)的重要性。 11.須向患者解釋乳酸酸中毒的危險(xiǎn)性﹑癥狀和容易發(fā)生乳酸酸中毒的情況，當(dāng)出現(xiàn)不能解釋的過度呼氣﹑肌痛﹑乏力﹑嗜睡或其他非特異性的癥狀時(shí)，應(yīng)立即停藥，及時(shí)看醫(yī)生，在二甲雙胍治療的初期常出現(xiàn)胃腸道癥狀，一旦患者堅(jiān)持某一劑量治療后出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物本身無(wú)關(guān)，隨后出現(xiàn)的胃腸道癥狀可能是由于乳酸酸中毒或其他嚴(yán)重的疾病造成的。

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會(huì)導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時(shí)，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5?g/mL。 使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無(wú)乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測(cè)使用二甲雙胍患者的腎功能、使用

1.單劑聯(lián)合使用二甲雙胍和格列苯脲未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變。 2.二甲雙胍與呋塞米（速尿）合用，二甲雙胍的AUC增加，但腎清除無(wú)變化;同時(shí)呋塞米的Cmax和AUC均下降，終末半衰期縮短，腎清除無(wú)改變。 3.經(jīng)腎小管排泌的陽(yáng)離子藥物（例如氨氯吡咪﹑地高辛﹑嗎啡﹑普魯卡因胺﹑奎尼丁﹑奎寧﹑雷尼替丁﹑氨苯蝶啶﹑甲氧芐氨嘧啶和萬(wàn)古霉素）理論上可能與二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，發(fā)生相互作用，因此建議密切監(jiān)測(cè)﹑調(diào)整本品及/或相互作用藥物的劑量。 4.二甲雙胍與西咪替丁合用，二甲雙胍的血漿和全血AUC增加，但兩藥單劑合用，未見二甲雙胍清除半衰期改變。西咪替丁的藥代動(dòng)力學(xué)未見變化。5.如同時(shí)服用某些可引起血糖升高的藥物，如噻嗪類藥物或其他利尿劑﹑糖皮質(zhì)激素﹑酚噻嗪﹑甲狀腺制劑﹑雌激素﹑口服避孕藥﹑苯妥英﹑煙堿酸﹑擬交感神經(jīng)藥﹑鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等時(shí)要密切監(jiān)測(cè)血糖，而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生。 6.二甲雙胍不與血漿蛋白結(jié)合，因此與蛋白高度結(jié)合的藥物例如水楊酸鹽﹑氨苯磺胺﹑氯霉素﹑丙磺舒等與磺脲類藥物相比不易發(fā)生相互作用，后者主要與血清蛋白結(jié)合。 7.除氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為用本品治療時(shí)，通常不需要轉(zhuǎn)換期。服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因?yàn)槁然潜逶隗w內(nèi)有較長(zhǎng)滯留，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。 8.二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。 9.樹脂類藥物與本品同服，可減少二甲雙胍吸收。