沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)

阿司匹林腸溶片

本品為復(fù)方制劑，其組份為每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。沙格列汀化學(xué)名稱： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O分子量： 333.43(一水合物); 315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽分子式：C4H11N5 ? HCl分子量：165.63

本品主要成份為阿司匹林，其化學(xué)名稱：2-（乙酰氧基）苯甲酸。分子式：C9H8O4；分子量：180.16

阿斯利康制藥有限公司

山西蘭花藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字J20171033

國藥準(zhǔn)字H14023980

本品配合飲食和運(yùn)動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說明書。

抑制下述情況時的血小板粘附和聚集,降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)中風(fēng)的二級預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，冠狀動脈旁路術(shù)(CABG)，頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動靜脈分流術(shù)預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險。

口服，通常晚餐時給藥，每日一次。詳見說明書。

1．成人常用量口服。①解熱、鎮(zhèn)痛，一次0．30．6g，一日3次，必要時敏4小時1次。②抗風(fēng)濕，一日3～6g，分4次口服。③抑制血小板聚集則應(yīng)用小劑量，如每日80g～300mg，一日1次。④治療膽道蛔蟲病，一次1g，一日2～3次，連用2～3日；陣發(fā)性絞疼停止24小時后停用，然后進(jìn)行驅(qū)蟲治療。2．小兒常用口服①解熱、鎮(zhèn)痛，每日按體表面積1．5g/m2，分4～6次口服，或每次按體重5～10mg/kg，或每次每歲60mg，必要時4～6小時1次。②抗風(fēng)濕，每日按體重80～100mg/kg，分3～4次服，如1～2周未獲療效，可根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。用于小兒皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合征（川崎病），開始每日按體重80～100mg/kg，分3～4次服；熱退2～3天后改為每日30mg/kg，分3～4次服，連服2月或更久，血小板增多、血液呈高凝狀態(tài)期間，每日5～10mg/kg，1次服。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：由于各個臨床試驗(yàn)的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。單藥治療和聯(lián)合治療：鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑安慰劑對照單藥治療試驗(yàn)中，二甲雙胍治療受試者中報(bào)告率>；5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。沙格列汀：在2項(xiàng)為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗(yàn)中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周、安慰劑對照、聯(lián)合治療的試驗(yàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機(jī)分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。1項(xiàng)單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準(zhǔn)規(guī)格)。對2項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)24周的數(shù)據(jù)(包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療

1.孕婦、哺乳期婦女禁用。2.哮喘、鼻息肉綜合征、對阿司匹林和其他解熱鎮(zhèn)痛藥過敏者禁用。3.血友病或血小板減少癥、潰瘍病活動期患者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 B類目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因?yàn)閯游锷逞芯坎⒉豢偰茴A(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲沙格列汀妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為 MRHD 沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的 1503 倍和 66 倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到 MRHD 沙格列汀及其

本品配合飲食和運(yùn)動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說明書。

抑制下述情況時的血小板粘附和聚集,降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)中風(fēng)的二級預(yù)防降低短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)及其繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險降低穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性心絞痛患者的發(fā)病風(fēng)險動脈外科手術(shù)或介入手術(shù)后，如經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)，冠狀動脈旁路術(shù)(CABG)，頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)，動靜脈分流術(shù)預(yù)防大手術(shù)后深靜脈血栓和肺栓塞降低心血管危險因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂異常、高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大于50歲者）心肌梗死發(fā)作的風(fēng)險。

一般用于解熱鎮(zhèn)痛的劑量很少引起不良反應(yīng)。長期大量用藥（如治療風(fēng)濕熱）、尤其當(dāng)藥物血濃度〉200μg/ml時較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。血藥濃度愈高，不良反應(yīng)愈明顯。（1）見的有惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛（由于本品對胃粘膜的直接刺激引起）等胃腸道反應(yīng)（發(fā)生率3%～9%），停藥后多可消失。長期或大劑量服用可有胃腸道出血或潰瘍。（2）中樞神經(jīng)：出現(xiàn)可逆性耳鳴、聽力下降，多在服用一定療程，血藥濃度達(dá)200～300g/L后出現(xiàn)。（3）過敏反應(yīng)：出現(xiàn)于0．2%的病人,表現(xiàn)為哮喘、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫或休克。多為易感者，服藥后迅速出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者可致死亡，稱為阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林過敏、哮喘和鼻息肉三聯(lián)征，往往與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。（4）肝、腎功能損害，與劑量大小有關(guān)，尤其是劑量過大使血藥濃度達(dá)250μg/ml時易發(fā)生。損害均是可逆性的，停藥后可恢復(fù)。但有引起腎乳頭壞死的報(bào)道。（5）逾量或中毒表現(xiàn)：①輕度，即水楊酸反應(yīng)（salicylism），多見于風(fēng)濕病用本品治療者，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸深快、煩渴、手足不自主運(yùn)動（多見于老年人）及視力障礙等；②重度，可出現(xiàn)血尿、抽搐、幻覺、重癥精神紊亂、呼吸困難及無名熱等；兒童患者精神及呼吸障礙更明顯；過量時實(shí)驗(yàn)室檢查可有腦電圖異常、酸堿平衡改變（呼吸性堿中毒及代謝性酸中毒）、低血糖或高血糖、酮尿、低鈉血癥、低鉀血癥及蛋白尿。

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5?g/mL。 使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用

（1）叉過敏反應(yīng)。對本品過敏時也可能對另一種水楊酸類藥或另一種非水楊酸類的非甾體抗炎藥過敏。但非絕對。必須警惕交叉過敏的可能性。（2）對診斷的干擾：①長期每日用量超過2.4g時，硫酸銅尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陽性。葡萄糖酶尿糖試驗(yàn)可出現(xiàn)假陰性；②可干擾尿酮體試驗(yàn)；③當(dāng)血藥濃度超過130mg/ml時，用比色法測定血尿酸可得假性高值，但用尿酸酶法則不受影響；④用熒光法測定尿5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）時可受本品干擾；⑤尿香草基杏仁酸（VMA）的測定，由于所用方法不同，結(jié)果可高可低；⑥由于本品抑制血小板聚集，可使出血時間延長。劑量小到40mg/日也會影響血小板功能，但是臨床上尚未見小劑量（＜150mg/日）引起出血的報(bào)道；⑦肝功能試驗(yàn)，當(dāng)血藥濃度＞250mg/ml時，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及血清堿性磷酸酶可有異常改變，劑量減少時可恢復(fù)正常；⑧大劑量應(yīng)用，尤其是血藥濃度＞300mg/ml時凝血酶原時間可延長；⑨每天用量超過5g時血清膽固醇低；⑩由于本品作用于腎小管，使鉀排泄增多，可導(dǎo)致血鉀降低；大劑量應(yīng)用本品時，用放射免疫法測定血清甲狀腺素（T4）及三碘甲狀腺素（T3）可得較低結(jié)果；由于本品與酚磺酞在腎小管競爭性排泄，而使酚磺酞排泄減少（即PSP排泄試驗(yàn)）（3）下列情況應(yīng)慎用：①有哮喘及其他過敏性反應(yīng)時；②葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷者（本品偶見引起溶血性貧血）；③痛風(fēng)（本品可影響其他排尿酸藥的作用于，小劑量時可能引起尿酸滯留）；④肝功能減退時可加重肝臟毒性反應(yīng)，加重出血傾向，肝功能不全和肝硬變患者易出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)；⑤心功能不全或高血壓，大量用藥時可能引起心力衰竭或肺水腫；⑥腎功能不全時有加重腎臟毒性的危險；⑦血小板減少者。（4）長期大量用藥時應(yīng)定期檢查紅細(xì)胞壓積、肝功能及血清水楊酸含量。