沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)

伏格列波糖膠囊

本品為復(fù)方制劑，其組份為每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。沙格列汀化學(xué)名稱： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O分子量： 333.43(一水合物); 315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽分子式：C4H11N5 ? HCl分子量：165.63

本品主要成份為伏格列波糖。

阿斯利康制藥有限公司

中孚藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字J20171033

國藥準(zhǔn)字H20080655

本品配合飲食和運(yùn)動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說明書。

改善糖尿病餐后高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法、運(yùn)動療法沒有得到明顯效果時，或者患者除飲食療法、運(yùn)動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素制劑而沒有得到明顯效果時。)

口服，通常晚餐時給藥，每日一次。詳見說明書。

通常成人1次0.2mg，1日3次,餐前口服,服藥后即刻進(jìn)餐。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：由于各個臨床試驗(yàn)的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。單藥治療和聯(lián)合治療：鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑安慰劑對照單藥治療試驗(yàn)中，二甲雙胍治療受試者中報告率>；5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。沙格列汀：在2項(xiàng)為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗(yàn)中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周、安慰劑對照、聯(lián)合治療的試驗(yàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機(jī)分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。1項(xiàng)單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準(zhǔn)規(guī)格)。對2項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)24周的數(shù)據(jù)(包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療

據(jù)國外文獻(xiàn)資料，在服用1日0.6mg或0.9mg的965例中有154例（16.0%）、上市后的使用結(jié)果調(diào)查（2000年9月為止）的4446例中有460例（10.3%）出現(xiàn)了包括臨床檢查異常值在內(nèi)的不良反應(yīng)。以下的不良反應(yīng)是上述調(diào)查或自發(fā)報告等可看到的。1、嚴(yán)重的不良反應(yīng) （1）與其它糖尿病藥物并用時有時出現(xiàn)低血糖（不到0.1～5%）。另外，也有報告不并用其它糖尿病藥物也偶見低血糖（不到0.1%）。本品可延遲雙糖類的消化、吸收，如出現(xiàn)低血糖癥狀時不應(yīng)給予蔗糖而應(yīng)給予葡萄糖進(jìn)行適當(dāng)處理。 （2）有時出現(xiàn)腹部脹滿、腸排氣增加（不到0.1～5%）等，由于腸內(nèi)氣體等的增加，偶爾出現(xiàn)腸梗阻樣癥狀（不到0.1%），應(yīng)充分進(jìn)行觀察，出現(xiàn)癥狀應(yīng)進(jìn)行停藥等適當(dāng)處理。 （3）偶爾出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎、伴隨AST（GOT）、ALT（GPT）等上升的嚴(yán)重肝功能障礙或黃疸（均小于0.1%）。故應(yīng)充分觀察，出現(xiàn)異常時應(yīng)進(jìn)行停止給藥等適當(dāng)處理。 （4）嚴(yán)重肝硬化病例給藥時，因伴隨以便秘等為契機(jī)的高氨血癥惡化、意識障礙（頻率不明），所以應(yīng)充分觀察排便等狀況，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即進(jìn)行停止給藥等適當(dāng)處理。 2、其它不良反應(yīng) （1）消化

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 B類目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因?yàn)閯游锷逞芯坎⒉豢偰茴A(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲沙格列汀妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為 MRHD 沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的 1503 倍和 66 倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到 MRHD 沙格列汀及其

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦、產(chǎn)婦和哺乳期婦女應(yīng)慎重用藥，因有關(guān)妊娠期用藥的安全性尚未確立，孕婦或有可能妊娠的婦女，只有在判定治療上的有益性大于危險性時才可用藥。雖然盡可能避免哺乳期婦女用藥，但當(dāng)不得不用藥時應(yīng)停止哺乳。[動物試驗(yàn)（大鼠）已發(fā)現(xiàn)本品抑制新生大鼠體重的增加，推測是由于抑制母體動物糖分的吸收而抑制乳汁分泌。] 兒童用藥：對兒童用藥的安全性尚未確立。 老年用藥：老年人通常生理機(jī)能下降，應(yīng)從小劑量開始用藥（例如1次0.1mg），并留意觀察血糖值及消化系統(tǒng)癥狀等的發(fā)生，同時應(yīng)慎重用藥。

本品配合飲食和運(yùn)動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說明書。

改善糖尿病餐后高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法、運(yùn)動療法沒有得到明顯效果時，或者患者除飲食療法、運(yùn)動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素制劑而沒有得到明顯效果時。)

藥理作用 本品為口服降血糖藥。本品在腸道內(nèi)抑制了將雙糖分解為單糖的雙糖類水解酶（α－葡萄糖苷酶），因而延遲了糖分的消化和吸收，從而改善餐后高血糖。健康成人給予蔗糖負(fù)荷后測定呼出氫氣，其結(jié)果證實(shí)本藥在臨床用量下對血糖增高有抑制作用。正常大鼠口服給藥時，本品抑制淀粉、麥芽糖和蔗糖負(fù)荷后的血糖增高，而對葡萄糖、果糖和乳糖負(fù)荷后的血糖增高無抑制作用。體外試驗(yàn)作用機(jī)理研究顯示，對于從豬和大鼠小腸得到的麥芽糖酶和蔗糖酶，本品的抑制作用較強(qiáng)；另一方面，對豬和大鼠的α－胰淀粉酶的抑制作用弱，對β-葡萄糖苷酶無抑制作用。對于大鼠小腸的蔗糖酶-異麥芽酶復(fù)合物的雙糖類水解酶為競爭性抑制作用。毒理研究大鼠單次給予[14C]伏格列波糖1mg/kg，其胎仔及乳汁可見藥物分布。

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5?g/mL。 使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用

1、下述患者應(yīng)慎重用藥 (1)正在服用其它糖尿病藥物的患者(同時服用本品有可能引起低血糖)。 (2)有腹部手術(shù)史或腸梗阻史的患者(因服用本品可能使腸內(nèi)氣體增加，易出現(xiàn)腸梗阻樣癥狀)。 (3)伴有消化和吸收障礙的慢性腸道疾病的患者(因本品有引起消化道不良反應(yīng)的可能性，有可能使病情惡化)。 (4)勒姆里爾德(Roem-held)綜合征、重度疝、大腸狹窄和潰瘍等患者。(因服用本品可能使腸內(nèi)氣體增加，有可能使病情惡化)。(5)嚴(yán)重肝障礙的患者(因代謝狀態(tài)的變化，有可能誘發(fā)血糖控制狀況的顯著變化，另外，在嚴(yán)重肝硬化病例中，有可能出現(xiàn)高血氨癥惡化同時伴隨意識障礙)。 (6)嚴(yán)重腎障礙的患者(因代謝狀態(tài)的變化，有可能誘發(fā)血糖控制狀況的顯著變化)。 2、重要注意事項(xiàng) (1)本品只用于已明確診斷為糖尿病的患者，必須注意除糖尿病外的葡萄糖耐量異常和尿糖陽性等也會出現(xiàn)糖尿病樣癥狀(腎性糖尿、老年性糖代謝異常、甲狀腺功能異常等)。 (2)對只進(jìn)行糖尿病基本治療即飲食療法、運(yùn)動療法的患者，僅限于餐后2小時血糖值在200mg/dl(11.1mmol/L)以上。 (3)飲食療法和運(yùn)動療法外，對并用口服降糖藥或胰島素