丙戊酸鈉緩釋片

硫酸氫氯吡格雷片

本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含333mg丙戊酸鈉及145mg丙戊酸（相當(dāng)于500mg丙戊酸鈉）。

本品主要成份為硫酸氫氯吡格雷。

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注冊(cè)證號(hào)HC20181023

國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115

癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇，失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型的綜合癥等。部分性癲癇適用于：簡(jiǎn)單部分發(fā)作；復(fù)雜部分性發(fā)作；部分繼發(fā)全身性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。

氯吡格雷用于以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件： 心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者 -急性冠脈綜合征的患者：非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。 -用于ST段抬高性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用。

癲癇： 服藥方法： 口服。每日劑量應(yīng)分1~2次服用。在癲癇已得到良好控制的情況下，可考慮每日服藥一次。本品應(yīng)整片吞服，可以對(duì)半掰開服用，但不能研碎或咀嚼。 服用劑量： 起始劑量通常為每日10~15mg/kg，隨后遞增至療效滿意為止。一般劑量為每日20~30mg/kg。但是，如果在該劑量范圍下發(fā)作狀態(tài)仍不能得到控制，則可以考慮增加劑量，但患者必須接受嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)。 兒童服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日30 mg/kg。 成人服用本品時(shí)，常規(guī)劑量為每日20~30mg/kg。 老年患者服用本品時(shí)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)發(fā)作狀態(tài)的控制情況來(lái)確定。 每日劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡及體重來(lái)進(jìn)行確定。但同時(shí)應(yīng)考慮到臨床上對(duì)丙戊酸鹽的敏感度存在著明顯的個(gè)體差異。 到目前為止對(duì)每日劑量、血藥濃度水平和療效之間的相關(guān)性仍不十分清楚，給藥劑量主要依據(jù)臨床療效來(lái)確定。當(dāng)發(fā)作不能控制或懷疑有不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)，除臨床監(jiān)測(cè)外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測(cè)定，已報(bào)道有效范圍為40~100mg/L（300~700？mol/L）。 新診斷癲癇或沒(méi)有使用過(guò)其它抗癲癇藥的病人，每2~3天間隔增加藥物劑量，1周內(nèi)達(dá)到最佳劑量。 對(duì)于服用丙戊酸鈉其

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胃腸道系統(tǒng)： 一些病人可出現(xiàn)胃腸系統(tǒng)異常（惡心、胃痛和腹瀉），常常發(fā)生于治療開始階段。這些異常通常在繼續(xù)服藥幾天后消失。 罕見有胰腺炎、有時(shí)為致死性病例報(bào)道。（見【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容） 肝膽系統(tǒng)： 曾有與劑量無(wú)關(guān)的嚴(yán)重（有時(shí)致命）肝臟功能損傷的少見病例報(bào)道。（見【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容） 先天性與家族性/遺傳性異常： 致畸風(fēng)險(xiǎn)（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】中內(nèi)容）。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 報(bào)告出現(xiàn)孤立的可逆性帕金森氏癥。 極罕見有隱秘的和進(jìn)行性發(fā)作的意識(shí)模糊病例，病情可發(fā)展至完全癡呆，且可在停止治療后數(shù)周至數(shù)月后逆轉(zhuǎn)。 意識(shí)模糊：報(bào)道丙戊酸鈉治療中有些病人出現(xiàn)木僵或嗜睡，有時(shí)導(dǎo)致一過(guò)性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發(fā)生率增加有關(guān)，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量后會(huì)減輕。當(dāng)聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報(bào)道較多。 常常出現(xiàn)孤立的中度高血氨癥而不伴有肝功能檢測(cè)結(jié)果變化，此情況無(wú)需終止治療。高氨血癥伴發(fā)神經(jīng)癥狀也曾見報(bào)道。對(duì)這些病例應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查。（見【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）

文獻(xiàn)資料顯示，已在42000多例患者中對(duì)氯吡格雷的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中9000例患者治療不少于1年。在CAPRIE， CURE，CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關(guān)不良反應(yīng)將在以下進(jìn)行討論。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無(wú)關(guān)，除臨床研究經(jīng)驗(yàn)以外，還有不良反應(yīng)的自發(fā)報(bào)告。在臨床研究和上市報(bào)告中出血是最常見的不良反應(yīng)，常在治療的第一個(gè)月報(bào)告。 在CAPRIE研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體發(fā)生率均為9.3%。氯吡格雷嚴(yán)重事件發(fā)生率與阿司匹林相似。在CURE研究中，在外科手術(shù)前停藥5天以上的患者，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生大出血的不多，在搭橋術(shù)的5天內(nèi)縫續(xù)接受治療的患者，氯吡格雷+阿司匹林、安慰劑+阿司匹林的事件發(fā)生率分別為9.6%、6.3%。在CLARITY中，與安慰劑+阿司匹林組相比，氯吡格雷+阿司匹林組出血增加。大出血發(fā)生率兩組相似。在按基線特征、溶纖劑類型或有無(wú)肝素治療劃分的各亞組中情況一致。在COMMIT研究中，顱內(nèi)出血和非顱內(nèi)

孕婦及哺乳期婦女用藥：中內(nèi)容）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：報(bào)告出現(xiàn)孤立的可逆性帕金森氏癥。極罕見有隱秘的和進(jìn)行性發(fā)作的意識(shí)模糊病例，病情可發(fā)展至完全癡呆，且可在停止治療后數(shù)周至數(shù)月后逆轉(zhuǎn)。意識(shí)模糊：報(bào)道丙戊酸鈉治療中有些病人出現(xiàn)木僵或嗜睡，有時(shí)導(dǎo)致一過(guò)性昏迷（腦病）。上述癥狀孤立或與治療中驚厥發(fā)生率增加有關(guān)，終止丙戊酸鹽治療或降低劑量后會(huì)減輕。當(dāng)聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥合用）或丙戊酸鹽劑量突然增加后，上述癥狀的報(bào)道較多。常常出現(xiàn)孤立的中度高血氨癥而不伴有肝功能檢測(cè)結(jié)果變化，此情況無(wú)需終止治療。高氨血癥伴發(fā)神經(jīng)癥狀也曾見報(bào)道。對(duì)這些病例應(yīng)考慮進(jìn)一步檢查。（見【注意事項(xiàng)】中內(nèi)容）曾報(bào)道了某些一過(guò)性和/或劑量依賴性的副反應(yīng)：脫發(fā)、體位性震顫和嗜睡等。偶有共濟(jì)失調(diào)報(bào)道。免疫系統(tǒng)：罕有紅斑狼瘡或脈管炎。代謝/營(yíng)養(yǎng)系統(tǒng)：極罕有低鈉血癥的病例。罕有非嚴(yán)重性外周水腫的報(bào)道。文獻(xiàn)曾有有關(guān)Fanconi綜合征（代謝性酸中毒、高磷酸鹽尿、氨基酸尿、糖尿）的報(bào)道，在停止服用含丙戊酸藥品后上述反應(yīng)可逆轉(zhuǎn)。但發(fā)生上述反應(yīng)的機(jī)理仍不清楚。曾觀察到體重增加的病例。體重增加為多囊卵巢綜合征的危險(xiǎn)因素，應(yīng)對(duì)患者的體重進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

孕婦及哺乳期婦女用藥：懷孕期：因尚無(wú)妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)直接或間接的證據(jù)表明氯吡格雷對(duì)懷孕、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用。 哺乳期：對(duì)大鼠的研究表明氯吡格雷和成其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出。 兒童用藥：在18歲以下受試者的安全、有效性尚未建立。 老年用藥：參見

癲癇既可作為單藥治療，也可作為添加治療：用于治療全身性癲癇，失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作及混合型發(fā)作，特殊類型的綜合癥等。部分性癲癇適用于：簡(jiǎn)單部分發(fā)作；復(fù)雜部分性發(fā)作；部分繼發(fā)全身性發(fā)作。躁狂癥：用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作。

氯吡格雷用于以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件： 心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者 -急性冠脈綜合征的患者：非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。 -用于ST段抬高性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用。

藥效學(xué)特性： 氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過(guò)釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。 氯吡格雷75mg，每日一次人體重復(fù)口服給藥，從第一天開始明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%,一般在中止治療后5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。 毒理學(xué)研究： 在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。 大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá)77mg/kg的

1. 服用期間避免飲酒；2. 定期監(jiān)測(cè)肝功能和血常規(guī)；3. 孕婦和哺乳期婦女慎用；4. 癲癇患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；5. 出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥。

出血及血液學(xué)異常：由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即考慮進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥（ NSAIDS）包括Cox-2抑制劑、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗劑或溶栓藥物治療的病人應(yīng)慎用氯吡格雷，病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。 在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前7天停用氯吡格雷。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾病（特別是胃腸、眼內(nèi)疾病）的患者慎用。 應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯毗格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。 停藥：應(yīng)避免中斷治療，如果必須停用氯吡格雷，需盡早恢復(fù)用藥。過(guò)早停用氯吡格雷可能導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。 血栓性血小板減少