沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

處方非醫(yī)保

通用名稱(chēng)：沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171034

功能主治：本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類(lèi)患者的血糖控制(參見(jiàn)臨床試驗(yàn))。使用限制本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未在有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請(qǐng)按藥品說(shuō)明書(shū)或者在藥師指導(dǎo)下購(gòu)買(mǎi)和使用。

【主要成分】：: 本品為復(fù)方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學(xué)名稱(chēng)：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物?；瘜W(xué)分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無(wú)水游離堿基)鹽酸二甲雙胍?；瘜W(xué)名稱(chēng)：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽?；瘜W(xué)分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

【功能主治】：: 本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類(lèi)患者的血糖控制(參見(jiàn)臨床試驗(yàn))。使用限制本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未在有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

【用法用量】：: 推薦劑量本品的劑量，應(yīng)根據(jù)患者的當(dāng)前治療方案，治療有效性及耐受性進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。本品通常晚餐時(shí)給藥，每日一次，逐漸進(jìn)行劑量調(diào)整，以減輕二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)?，F(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應(yīng)與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖控制情況，并應(yīng)作相應(yīng)的劑量調(diào)整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過(guò)1000mg的患者，應(yīng)使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進(jìn)行專(zhuān)門(mén)分析本品的安全性及有效性的研究。在對(duì)2型糖尿病患者的治療作出改變時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，因?yàn)樵诟淖冎委煼桨笗r(shí)血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開(kāi)、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無(wú)活性成分會(huì)在糞便中以軟質(zhì)、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強(qiáng)效細(xì)胞色素CYP3A4/5抑制劑與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時(shí)，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對(duì)于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見(jiàn)用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強(qiáng)效抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué))。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類(lèi)藥物)或胰島素當(dāng)與促胰島素分泌藥物(如磺脲類(lèi)藥物)或胰島素合用時(shí)，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，與磺脲類(lèi)或胰島素合用)。

【藥品相互作用】：: 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)由于各個(gè)臨床試驗(yàn)的條件差異很大，一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。單藥治療和聯(lián)合治療鹽酸二甲雙胍二甲雙胍緩釋劑安慰劑對(duì)照單藥治療試驗(yàn)中，二甲雙胍治療受試者中報(bào)告率5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(jiàn)(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。沙格列汀在2項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照的單藥治療試驗(yàn)中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照、聯(lián)合治療的試驗(yàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機(jī)分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。1項(xiàng)單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準(zhǔn)規(guī)格)。對(duì)2項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與噻唑烷二酮類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)24周的數(shù)據(jù)(包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療的受試者)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示在2.5mg和5mg劑量組治療的不良事件總發(fā)生率與安慰劑相似(分別為72％、72.2％與70.6％)。由于不良事件而中止治療的受試者比例分別為：2.5mg組為2.2％、5mg組為3.3％、安慰劑組為1.8％。導(dǎo)致提前中止治療最常見(jiàn)不良事件(2.5mg治療組至少報(bào)告2例，或5mg治療組至少報(bào)告2例)包括淋巴細(xì)胞減少(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.5％與0％)、皮疹(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.2％、0.3％與0.3％)、血肌酐升高(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.3％、0％與0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.2％與0％)。匯總分析報(bào)告中，沙格列汀5mg治療后最常見(jiàn)(發(fā)生率≥5％，且高于安慰劑)的不良反應(yīng)(不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系)參見(jiàn)表1。表1:安慰劑對(duì)照試驗(yàn)*中報(bào)告的服用沙格列汀5mg治療后最常見(jiàn)(發(fā)生率≥5％，且高于安慰劑)的不良反應(yīng)(不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系)*5項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中包括2項(xiàng)沙格列汀單藥治療試驗(yàn)以及1項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍試驗(yàn)、1項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物試驗(yàn)、1項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合格列本脲試驗(yàn)。表中顯示了24周的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療的受試者的數(shù)據(jù)。在接受沙格列汀2.5mg治療的受試者中，頭痛(6.5％)是唯一的發(fā)生率≥5％且高于安慰劑組的不良反應(yīng)。在匯總分析中，沙格列汀 2.5mg或5mg治療組受試者報(bào)告的發(fā)生率≥2％，且與安慰劑組相比發(fā)生率≥1％的不良事件包括：鼻竇炎(2.5mg組、5mg 組和安慰劑組分別為2.9％、2.6％與1.6％)、腹痛(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為2.4％、1.7％與 0.5％)、胃腸炎(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為1.9％、2.3％與0.9％)和嘔吐(2.5mg組、5mg 組和安慰劑組分別為2.2％、2.3％與1.3％)。沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg劑量組的匯總分析)和安慰劑治療組的骨折發(fā)生率分別為1.0和0.6/100個(gè)患者年。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，接受沙格列汀治療的受試者骨折發(fā)生率沒(méi)有增加。尚未明確用藥和骨折間的因果關(guān)系，臨床前研究結(jié)果也未顯示沙格列汀對(duì)骨骼有不良作用。臨床試驗(yàn)中觀察到1例血小板減少癥，經(jīng)診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜。該事件與沙格列汀用藥的關(guān)系尚未明確。與胰島素聯(lián)用在沙格列汀與胰島素聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中，除確認(rèn)的低血糖事件外(即有低血糖癥狀且伴毛細(xì)血管血糖值≤50mg/dL，參見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))，沙格列汀和安慰劑治療組中，其他不良事件(包括嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中止研究)的發(fā)生率相似。對(duì)于應(yīng)用藥物初始治療的2型糖尿受試者，采用二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的不良反應(yīng)對(duì)應(yīng)用藥物初始治療的受試者使用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的、24周的、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)(不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系)參見(jiàn)表2。表2:藥物初治療的受試者采用沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療后，在(沙格列汀5mg二甲雙胍)治療組中發(fā)生率≥5％，且高于二甲雙胍單藥治療組的不良反應(yīng)*二甲雙胍的初始劑量為500mg/天，逐漸增加到最高劑量2000mg/天。使用沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療的受試者中——沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍速釋劑、或作為初始治療受試者的合并用藥，腹瀉是唯一的兩項(xiàng)研究各治療組中發(fā)生率≥5％的胃腸道相關(guān)事件。二甲雙胍速釋劑聯(lián)合沙格列汀的試驗(yàn)中，沙格列汀2.5mg、沙格列汀5mg及安慰劑組的腹瀉發(fā)生率分別是9.9％、5.8％和11.2％。當(dāng)初治受試者合并使用沙格列汀和二甲雙胍速釋劑時(shí)，沙格列汀5mg 二甲雙胍速釋劑組的腹瀉發(fā)生率是6.9％、安慰劑二甲雙胍速釋劑組是7.3％。低血糖低血糖不良反應(yīng)是以所有低血糖的報(bào)告為基礎(chǔ)的。未要求同時(shí)進(jìn)行血糖檢測(cè)以進(jìn)一步確認(rèn)或在部分受試者血糖值正常。因此，無(wú)法最終確定所有的報(bào)告反映的是真實(shí)的低血糖。沙格列汀單藥治療試驗(yàn)中，沙格列汀2.5mg、5mg和對(duì)照組低血糖報(bào)告的發(fā)生率分別為4.0％、5.6％和4.1％。在沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍的試驗(yàn)中，沙格列汀2.5mg組、5mg組、對(duì)照組低血糖發(fā)生率分別為7.8％、5.8％和5％。當(dāng)初治受試者合并使用沙格列汀和二甲雙胍速釋劑時(shí)，沙格列汀5mg二甲雙胍速釋劑組的低血糖報(bào)告率是3.4％、安慰劑二甲雙胍速釋劑組是4％。一項(xiàng)在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的受試者中進(jìn)行的沙格列汀與格列吡嗪的活性對(duì)照研究顯示，沙格列汀 5mg與二甲雙胍聯(lián)合治療及格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合治療報(bào)告低血糖發(fā)生率分別為3％(13個(gè)受試者報(bào)告19例事件)和36.3％(156 個(gè)受試者報(bào)告750例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治療組中，出現(xiàn)確認(rèn)的低血糖的發(fā)生率分別為0％(0例)和8.1％(35 例)(p＜0.0001)。在沙格列汀與胰島素的聯(lián)合治療試驗(yàn)中，沙格列汀5mg和安慰劑治療組中報(bào)告低血糖的總發(fā)生率分別為18.4％和 19.9％。但確認(rèn)的低血糖發(fā)生率，沙格列汀5mg 治療組(5.3％)要高于安慰劑治療組(3.3％)。在聯(lián)合使用胰島素和二甲雙胍的受試者中，確診癥狀性低血糖的發(fā)生率在沙格列汀組中為 4.8％，在安慰劑組中為1.9％。在沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍磺脲類(lèi)的試驗(yàn)中，低血糖的總報(bào)告率在沙格列汀5mg組中為10.1％，在安慰劑組中為6.3％。確診低血糖在沙格列汀治療受試者中的報(bào)告率為1.6％，在安慰劑治療受試者中為0％(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，與磺脲類(lèi)或胰島素合用)。過(guò)敏反應(yīng)沙格列汀對(duì)5項(xiàng)為期24周的試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和對(duì)照組中，過(guò)敏相關(guān)事件(如蕁麻疹和面部水腫)報(bào)告的發(fā)生率分別為1.5％、1.5％和0.4％。發(fā)生這些事件的沙格列汀治療的受試者中沒(méi)有需要住院治療或被研究者認(rèn)為威脅到受試者生命的。此匯總分析中，有1例沙格列汀治療的受試者由于全身性蕁麻疹和面部水腫而中止治療。感染沙格列汀根據(jù)沙格列汀非盲、對(duì)照、臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)中截至目前為止的數(shù)據(jù)，4959例沙格列汀治療受試者中有6例結(jié)核病病例報(bào)告(0.12％)(1.1例/1000患者年)，而2868例對(duì)照劑治療受試者中無(wú)一例結(jié)核病病例報(bào)告。這6例病例中2例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查得到證實(shí)。其余病例報(bào)告的信息有限，或疑似結(jié)核病診斷。6例病例中無(wú)一例發(fā)生于美國(guó)或西歐，1例發(fā)生在加拿大，該受試者來(lái)源印度尼西亞，近期去過(guò)印度尼西亞。截至接獲結(jié)核病例報(bào)告，沙格列汀治療的持續(xù)時(shí)間范圍是144至929天。4例病例中治療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)都在參考值范圍內(nèi)。1例受試者開(kāi)始沙格列汀治療前患有淋巴細(xì)胞減少癥，整個(gè)沙格列汀治療期間其計(jì)數(shù)保持穩(wěn)定。最后1例受試者在結(jié)核病報(bào)告前約4個(gè)月，發(fā)生獨(dú)立的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常值。尚無(wú)沙格列汀使用相關(guān)的結(jié)核病自發(fā)性報(bào)告。其因果關(guān)系尚未確立。迄今為止病例太少，不能確定結(jié)核病與沙格列汀使用是否有關(guān)。根據(jù)沙格列汀非盲、對(duì)照、臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)中截至目前為止的數(shù)據(jù)，有一例沙格列汀治療受試者的病例可能是機(jī)會(huì)性感染，該受試者在沙格列汀治療約600天后，發(fā)生了可疑的經(jīng)食物傳播的致死性沙門(mén)氏菌敗血癥。尚無(wú)與沙格列汀使用相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染的自發(fā)性報(bào)告。生命體征沙格列汀沙格列汀治療(聯(lián)合或者不聯(lián)合二甲雙胍)的受試者中未觀察到有臨床意義的生命體征變化。實(shí)驗(yàn)室檢查淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)在接受沙格列汀治療的受試者中，觀察到與劑量相關(guān)的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低。對(duì)5項(xiàng)安慰劑對(duì)照、24周的臨床研究的觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析的結(jié)果顯示，平均淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)基線約為2200個(gè)細(xì)胞/mL，與安慰劑相比，沙格列汀5mg和10mg治療后平均淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)分別下降了約100和120個(gè)細(xì)胞/mL。同樣的結(jié)果也可以在沙格列汀5mg與二甲雙胍起始聯(lián)合治療試驗(yàn)中觀察到，與二甲雙胍單藥治療相比，聯(lián)合治療使淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低。沙格列汀2.5mg治療與安慰劑相比，淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)沒(méi)有變化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰劑治療后，報(bào)告淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤750個(gè)細(xì)胞/mL的受試者比例分別為0.5％、1.5％、1.4％和0.4％。雖然有些受試者再次給藥后重現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，且最后導(dǎo)致沙格列汀治療中止，但大部分受試者再次服用沙格列汀后沒(méi)有再次出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少被認(rèn)為是非臨床相關(guān)的不良反應(yīng)。與安慰劑相比，沙格列汀治療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的臨床意義尚不清楚。當(dāng)出現(xiàn)罕見(jiàn)或持續(xù)的感染的臨床現(xiàn)象時(shí)，必須測(cè)定淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。沙格列汀對(duì)攜帶異常淋巴細(xì)胞(如人免疫缺陷病毒)受試者的淋巴細(xì)胞數(shù)的影響尚未明確。維生素B12濃度鹽酸二甲雙胍二甲雙胍可能降低血清維生素B12的濃度。使用本品治療的受試者，建議每年測(cè)定一次血液學(xué)參數(shù)，如若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，維生素B12濃度)。上市后經(jīng)驗(yàn)：在本品的上市后使用過(guò)程中有一些不良反應(yīng)的報(bào)告。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，來(lái)自樣本量不確定的人群，因此無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率，也無(wú)法確定它們與藥物暴露之間是否存在因果關(guān)系。?超敏反應(yīng)(包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮膚損害)(參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng))。?急性胰腺炎(參見(jiàn)適應(yīng)癥，使用限制和注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

【注意事項(xiàng)】：: 乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會(huì)導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時(shí)，一般可觀察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無(wú)乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測(cè)使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。特別是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能變化。≥80歲的患者不應(yīng)使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測(cè)定證明腎功能未減退，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關(guān)疾病存在的情況下，應(yīng)立即停止二甲雙胍的使用。因?yàn)楦喂δ軗p害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，應(yīng)避免使用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)注意，患者不要過(guò)量飲酒，因?yàn)榫凭赡軙?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸鹽代謝的影響。此外，在進(jìn)行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術(shù)之前，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，腎功能評(píng)估, 飲酒,外科手術(shù),使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過(guò)低、低血壓，及頑固性心動(dòng)過(guò)緩?；颊呒搬t(yī)生必須意識(shí)到這些癥狀的重要性。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測(cè)定血清電解質(zhì)、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測(cè)定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無(wú)關(guān)。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴(yán)重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過(guò)正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機(jī)制解釋?zhuān)缣悄虿】刂撇患鸦蚍逝?、劇烈運(yùn)動(dòng)、或樣本處理的技術(shù)緣故(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應(yīng)立即停藥，及時(shí)采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來(lái)的，(血液動(dòng)力學(xué)狀況良好的時(shí)候清除速度可以達(dá)到170毫升/分鐘)，因此建議立即進(jìn)行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過(guò)這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解恢復(fù)。(參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)，飲酒,外科手術(shù),影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報(bào)告。在開(kāi)始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚?。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能評(píng)估二甲雙胍主要通過(guò)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見(jiàn)禁忌)。在開(kāi)始使用本品前以及此后至少每年一次評(píng)估腎功能，并證實(shí)腎功能正常。預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應(yīng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如證實(shí)為腎功能損害，應(yīng)停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關(guān)。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對(duì)照試驗(yàn)中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無(wú)臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對(duì)維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議使用本品的患者每年測(cè)定一次血液學(xué)參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對(duì)于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進(jìn)行血清維生素B12測(cè)定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免過(guò)量飲酒。外科手術(shù)手術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品(不限制飲食飲水的小手術(shù)除外)，直至患者恢復(fù)進(jìn)食同時(shí)腎功能評(píng)估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚺R床疾病(尤其是疾病診斷不清)時(shí)，應(yīng)立即對(duì)其評(píng)估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據(jù)。評(píng)估應(yīng)包括血電解質(zhì)和酮體、血糖，如有必要同時(shí)檢測(cè)血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并啟動(dòng)其它適當(dāng)?shù)某C正措施。與磺脲類(lèi)或胰島素合用沙格列汀當(dāng)沙格列汀與磺脲類(lèi)或者胰島素這些已知會(huì)引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時(shí)，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類(lèi)或者胰島素聯(lián)合使用時(shí)的發(fā)生率(參見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。因此，與本品合用時(shí)，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類(lèi)藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會(huì)發(fā)生低血糖。但是當(dāng)熱量攝入不足、大運(yùn)動(dòng)量未補(bǔ)充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類(lèi)藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質(zhì)虛弱、或營(yíng)養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對(duì)降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識(shí)別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞?dòng)力學(xué)明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經(jīng)腎小管分泌清除的陽(yáng)離子藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(參見(jiàn)藥物相互作用，陽(yáng)離子藥物)。使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查血管內(nèi)使用碘造影劑檢查可能導(dǎo)致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計(jì)劃進(jìn)行這種檢查的患者，在進(jìn)行此操作之前或檢查時(shí)、以及檢查后48小時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用本品。只有在腎功能再評(píng)估結(jié)果證實(shí)腎功能正常時(shí)，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質(zhì)血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應(yīng)立即停藥。超敏反應(yīng)在本品上市后使用的過(guò)程中已有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)報(bào)告，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應(yīng)出現(xiàn)在本品治療后的最初3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評(píng)估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見(jiàn)不良反應(yīng))。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。因?yàn)樯形创_定這類(lèi)患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)事件研究目前尚無(wú)結(jié)論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

【不良反應(yīng)】：: 本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴(yán)禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對(duì)鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療。 ?對(duì)本品或沙格列汀有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))

【特殊人群用藥】：: 兒童注意事項(xiàng)：尚未在兒童患者(0-18歲)中開(kāi)展本品的安全性和有效性研究。妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)：孕婦B類(lèi) 目前還沒(méi)有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時(shí)才能在妊娠期使用本品。妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見(jiàn)胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見(jiàn)輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見(jiàn)母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過(guò)程中體重降低11％～17％和攝食量降低。兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性?xún)H可見(jiàn)妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲沙格列汀妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見(jiàn)致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見(jiàn)盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見(jiàn)母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見(jiàn)骨骼變異。大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見(jiàn)子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。各劑量組子代大鼠未見(jiàn)功能性或行為異常。懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。鹽酸二甲雙胍二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/天的劑量時(shí)，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計(jì)算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類(lèi)每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測(cè)量結(jié)果表明存在針對(duì)二甲雙胍的部分胎盤(pán)屏障。哺乳期婦女目前還沒(méi)有對(duì)哺乳期動(dòng)物進(jìn)行過(guò)關(guān)于本品的研究。在使用單個(gè)成分所進(jìn)行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會(huì)通過(guò)人母乳分泌。由于很多藥物都通過(guò)人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。老人注意事項(xiàng)：本品老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因?yàn)槎纂p胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測(cè)老年人的腎功能，且隨年齡增長(zhǎng)應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，乳酸性酸中毒,腎功能評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué))。沙格列汀 6項(xiàng)雙盲、對(duì)照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗(yàn)中，共4148例隨機(jī)患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲?！?5歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒(méi)有總體差異。此臨床試驗(yàn)尚未確定老人和年輕人對(duì)藥物反應(yīng)的差異，因此不能排除一些更年長(zhǎng)患者可能對(duì)藥物反應(yīng)更靈敏的可能。鹽酸二甲雙胍二甲雙胍對(duì)照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無(wú)法衡量老年患者對(duì)藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報(bào)道來(lái)看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應(yīng)性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。因?yàn)槟I功能損害患者使用二甲雙胍時(shí)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開(kāi)始劑量及維持劑量都應(yīng)保守。任何劑量調(diào)整都應(yīng)基于腎功能仔細(xì)評(píng)估(參見(jiàn)禁忌、注意事項(xiàng)，腎功能評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué))。