甘精胰島素注射液

卡格列凈片

本品主要成份為甘精胰島素。賦形劑：氯化鋅，M－甲酚，甘油，鹽酸，氫氧化鈉，注射用水。

主要成分：卡格列凈

賽諾菲（北京）制藥有限公司

江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司

國藥準(zhǔn)字J20140052

國藥準(zhǔn)字H20193393

治療糖尿病

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

本品是胰島素類似物，具有長效作用，應(yīng)在每天傍晚注射1次。OptiSet注射裝置劑量調(diào)整幅度是2IU，最大的單次注射劑量為40IU。甘精胰島素的用藥劑量應(yīng)因人而異。2型糖尿病患者也可將甘精胰島素和口服降糖藥物一起使用。從其他胰島素治療改為甘精胰島素治療從其他中效或長效胰島素的治療方案改為甘精胰島素的治療方案時，可能需改變基礎(chǔ)胰島素的劑量，并調(diào)整其他同時使用的治療糖尿病的藥物（加用的普通胰島素或快速作用胰島素類似物的注射劑量和時間，或口服降糖藥物的劑量）。為了減少夜間和清晨發(fā)生低血糖的危險性，將原來采用每天注射2次NPH胰島素的患者，改為每日注射1次甘精胰島素的治療方案時，在變更治療的第1周，其每天基礎(chǔ)胰島素的用量應(yīng)減少20-30％。在第1周減少基礎(chǔ)胰島素用量期間，有些患者可能需在進食時代償性地加用胰島素，此后的治療方案應(yīng)因人而異。因有抗人胰島素抗體而用大劑量胰島素的患者，和其他胰島素類似物一樣，改用甘精胰島素后可能對胰島素反應(yīng)會增加。換用及開始用甘精胰島素的最初幾周，應(yīng)密切監(jiān)測代謝改變。隨著代謝控制的改善以及胰島素敏感性的增加，可能需進一步調(diào)整劑量方案。如果患者的體重或生活方式有改變，或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的情況，也需調(diào)整劑量(參見\"注意事項\")。用法：甘精胰島素應(yīng)皮下注射給藥。切勿靜脈注射甘精胰島素。甘精胰島素的長效作用與其在皮下組織內(nèi)注射有關(guān)。如將平常皮下注射的藥物劑量注入靜脈內(nèi)，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖。腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰島素或葡萄糖水平未見臨床差異。在某一注射區(qū)內(nèi)，每次注射的部位必須輪換。由于經(jīng)驗有限，以下患者群使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估：兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者(參見\"注意事項\")。

怡可安的推薦起始劑量為100mg每天一次，當(dāng)天餐前服用。對于耐受怡可安100mg每天一次的劑量、腎小球濾過率估計值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見注意事項、藥理毒理）。對于血容量不足的患者，開始怡可安治療前建議糾正這種情況（參見注意事項、老年用藥）。 腎損害患者 在開始怡可安治療前，建議評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。 輕度腎損害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量。 對于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的劑量限制為100mg每天一次。 對于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用怡可安。 當(dāng)eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安（參見注意事項）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見注意事項）。 肝損害患者 輕度至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展I臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用怡可安。 與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用 如果一種UGT誘導(dǎo)劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與怡可安聯(lián)合使用，則對于目前耐受怡可安100mg每天一次的劑量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見藥物相互作用）。 對于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

對甘精胰島素或其注射液中任何一種賦形劑過敏者禁用。

對怡可安有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的人群，如過敏反應(yīng)或血管性水腫（參見注意事項）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見注意事項、用法用量）。

兒童注意事項： 由于經(jīng)驗有限，兒童患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估。 妊娠與哺乳期注意事項： 至今尚未得到有關(guān)妊娠期間使用甘精胰島素的確切流行病學(xué)資料。動物研究未見甘精胰島素對妊娠、胚胎和胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接的損害作用。 妊娠前原有糖尿病或妊娠糖尿病患者在整個妊娠期間維持良好代謝控制是至關(guān)重要的。對胰島素的需要量，前3個月可能減少，而第二和第三個3個月通常是增加的。分娩后對胰島素的需要量快速減少（有增加低血糖發(fā)作的危險）。必需仔細(xì)監(jiān)測葡萄糖的控制情況。 哺乳婦女可能需要調(diào)整胰島素劑量和飲食。 老人注意事項： 老年人由于進行性腎功能衰退，對胰島素的需要量可能逐漸減少。

治療糖尿病

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當(dāng)單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

藥物治療分類：治療糖尿病藥。長效胰島素及其類似物。ATC代號：A10AE。 甘精胰島素是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度/時間特性。 胰島素受體結(jié)合：在胰島素與其受體結(jié)合的動力學(xué)方面，甘精胰島素同人胰島素極為相似。因此可以認(rèn)為它與經(jīng)由胰島素受體而介導(dǎo)胰島素的作用相同。 胰島素，包括甘精胰島素，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島素及其類似物是通過促進骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生而降低血糖的。胰島素抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂解、抑制蛋白水解和促進蛋白質(zhì)合成。 臨床藥理學(xué)的研究表明，靜脈注射等劑量的甘精胰島素和人胰島素，其效價是相同的。像所有的胰島素一樣，甘精胰島素的作用時程可能受體力活動及其他因素的影響。 對健康人及1型糖尿病患者的正常血糖鉗夾研究表明。皮下注射甘精胰島素的起效時間比中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）慢，但甘精胰島素的作用特性為平穩(wěn)、無峰值、作用時間長。 甘精胰島素作用時間較長與其吸收率較慢有直接關(guān)系，這支持每天1次的給藥方案。胰島素以及像甘精胰島素等胰島素類似物的作用時程，在不同個體及同一個體內(nèi)可能差別很大。 對健康志愿者及1型糖尿病患者的臨床研究結(jié)果表明，靜脈注射甘精胰島素或人胰島素，其低血糖的癥狀或?qū)拐{(diào)節(jié)激素的反應(yīng)類似。

在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應(yīng)： ?下肢截肢（參見注意事項）。 ?低血壓（參見注意事項）。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見注意事項）。 ?高鉀血癥（參見注意事項）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）。 ?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見注意事項）。 ?生殖器真菌感染（參見注意事項）。 ?過敏反應(yīng)（參見注意事項）。 ?骨折（參見注意事項）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見注意事項）。 臨床試驗數(shù)據(jù) 由于開展臨床試驗的條件各異，一項I臨床試驗中的不良反應(yīng)率不能與另一項臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安慰劑對照試驗匯總 表1中的數(shù)據(jù)來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項試驗中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人。基線時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。 基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關(guān)的常見不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)在基線時不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應(yīng)。 表1匯總4項26周安慰劑對照研究中≥2％本品治療患者報告的不良反應(yīng) (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應(yīng)：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應(yīng)：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應(yīng)：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報告腹痛。 安慰劑和陽性對照試驗匯總 在參加安慰劑和陽性對照試驗的更大的匯總患者人群中也評價了本品不良反應(yīng)的發(fā)生率。 匯總了8項臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時間為38周，其中1832例個體的本品暴露時長超過50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽性對照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人。基線時，人群患糖尿病的平均時長為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項II臨床試驗中觀察到的常見不良反應(yīng)類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應(yīng)還包括疲勞（對照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，對照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項臨床試驗中，過敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露幾小時內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復(fù)發(fā)。 光敏相關(guān)的不良反應(yīng)（包括光敏反應(yīng)、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對照藥物組更常見的其他不良反應(yīng)包括： 下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風(fēng)險升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請分別見表2和表3（參見注意事項）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng) 本品會導(dǎo)致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達到或超過75歲（參見表4、用法用量、注意事項和老年用藥）。 表4至少出現(xiàn)1次血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)的患者比例（匯總8項臨床試驗結(jié)果） (1)包括安慰劑和陽性對照組 (2)患者可能有1種以上風(fēng)險因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項I臨床試驗中，本品的平均暴露時間為85周，對照組、本品100mg組和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風(fēng)險更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)。基線時中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項安慰劑對照試驗和中度腎損害試驗的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化。 在4項安慰劑對照試驗中（基線時患者腎功能正常或輕度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項在中度腎損害（基線eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進行的試驗結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項試驗中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。 本品的使用會引起腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率升高（如，血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見注意事項）。 生殖器真菌感染 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時更易引起復(fù)發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見注意事項）。 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時更易發(fā)生復(fù)發(fā)感染（本品組占22％，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項對照試驗的匯總分析中，未進行包皮環(huán)切的患者接受卡格 列凈治療時有0.3％報告了包莖，其中0.2％需要進行包皮環(huán)切來治療包莖(參見注意事項)。 低血糖 在所有臨床試驗中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個別臨床試驗中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時低血糖的發(fā)生率會升高（參見表6和注意事項）。 表6對照臨床研究中低血糖的發(fā)生率（1） (1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數(shù) (2)低血糖嚴(yán)重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復(fù)、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項臨床試驗中對骨折的發(fā)生率進行了匯總評估，本品的平均暴露時間為85周。經(jīng)證實的骨折發(fā)生率在對照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見注意事項）。 實驗室和影像學(xué)檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達到或超過6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當(dāng)時正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見注意事項）。 血清鎂增加 在本品開始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個治療過程中持續(xù)升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見注意事項）。 本品治療時觀察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分?jǐn)?shù)變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項在714例老年患者（平均年齡64歲）中進行的臨床試驗中，使用雙能X光吸收法對骨密度(BMD)的降低情況進行了測量。在2年時間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠(yuǎn)端BMD無變化。 上市后經(jīng)驗 在本品批準(zhǔn)后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應(yīng)。因為這些不良反應(yīng)均來自于自發(fā)報告且報告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準(zhǔn)確估計其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見注意事項） ?過敏反應(yīng)、血管性水腫（參見注意事項） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）

有患者報告，偶爾將甘精胰島素與其他胰島素，尤其是短效胰島素混淆了。為了避免甘精胰島素與其他胰島素可能發(fā)生的上述使用錯誤，患者應(yīng)注意在每次注射前都仔細(xì)核對該胰島素的標(biāo)簽。 糖尿病酮癥酸中毒的治療，不能選用甘精胰島素，推薦靜脈注射常規(guī)胰島素。 由于經(jīng)驗有限，兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估(參見[用法用量])。 腎功能損害患者由于胰島素的代謝減慢，對胰島素的需要量可能減少。老年人及進行性腎功能衰退患者，對胰島素的需要量可能逐漸減少。 嚴(yán)重肝損害患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝降低，對胰島素的需要量可能減少。 對血糖控制不好，或有高血糖癥或低血糖發(fā)作傾向的患者，在考慮調(diào)整劑量之前，應(yīng)全面回顧患者是否按預(yù)期的方案治療、注射部位、正確的注射技術(shù)以及所有其他的相關(guān)因素。 低血糖反應(yīng) 低血糖的發(fā)生時間取決于所用胰島素的作用特性，因此可能隨著治療方案的改變而改變。由于甘精胰島素持續(xù)提供基礎(chǔ)胰島素，可以預(yù)料，夜間低血糖較少見，而清晨低血糖較之常見。在低血糖有特殊臨床意義的患者中，應(yīng)特別加以注意并加強血糖監(jiān)測，如冠狀動脈和腦血管明顯狹窄的患者 (低血糖的心腦并發(fā)癥的危險)以及增殖性視網(wǎng)膜病變特別是尚未經(jīng)光凝固法治療的患者(發(fā)生低血糖后有暫時性黑矇的危險)。 患者應(yīng)被告知在什么情況下低血糖的警告癥狀會不明顯。低血糖的警告癥狀可能改變、不明顯或不出現(xiàn)的患者如下：血糖控制明顯改善的患者 低血糖緩慢發(fā)生的患者老年患者從動物胰島素轉(zhuǎn)用人胰島素自主神經(jīng)病變的患者糖尿病病程長的患者精神病患者同時用某些其他藥物治療的患者 (參見[藥物相互作用])。上述患者可能在不知不覺中發(fā)生嚴(yán)重的低血糖甚至喪失意識。皮下注射甘精胰島素的長效作用可能延緩低血糖的恢復(fù)。 如果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平正常或降低，應(yīng)該考慮到低血糖復(fù)發(fā)以及低血糖發(fā)作但未覺察(特別是夜間發(fā)作)的可能性。 患者堅持用藥劑量和飲食療法、正確使用胰島素以及了解低血糖的先兆癥狀是減少低血糖危險性所必須的。如下的因素使低血糖更易于發(fā)生，必須特別密切監(jiān)測并在必要時調(diào)整胰島素注射劑量： 改變注射區(qū)提高對胰島素的敏感性(例如去除應(yīng)激因素)異常的、增加或延長體力活動并發(fā)癥(如嘔吐、腹瀉)進食不當(dāng)錯過進餐飲酒 某些失代償性的內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能減退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退)同時使用某些其他藥品并發(fā)癥 有并發(fā)癥時應(yīng)加強代謝監(jiān)測。許患者需檢測尿酮體，并常常需調(diào)整胰島素的劑量，常需增加島素用量。1型糖尿病患者，即使只能吃少量或不能吃食物、或在嘔吐時，也必須堅持至少吃少量碳水化合物，切勿全部停用胰島素。 對駕車和操作機械能力的影響 由于低血糖或高血糖或由此而造的視力障礙可導(dǎo)致注意力和反應(yīng)能力可能降低。在駕車或操機械等特別需要有高度的注意力和反應(yīng)能力時，可能出現(xiàn)危險。 應(yīng)該告知患者在駕車時要特別注避免發(fā)生低血糖。尤其是對低血糖警告癥狀覺察力降低或不覺察以及低血糖發(fā)作頻繁的患者，更要加倍小心。有上述問的患者，應(yīng)該慎重考慮駕車或操作機械是否可取。 運動員慎用。

下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用怡可安后下肢截肢的風(fēng)險升高了約一倍。在CANVAS試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風(fēng)險。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見不良反應(yīng))。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治療）最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導(dǎo)致截肢的誘發(fā)醫(yī)學(xué)事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風(fēng)險。 在開始怡可安用藥前，應(yīng)考慮到患者病史中可能增加截肢風(fēng)險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強調(diào)（或說明）采取常規(guī)預(yù)防性足部護理的重要性。監(jiān)測服用怡可安的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應(yīng)停服怡可安。 低血壓 怡可安可致血容量減少。開始怡可安治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓（參見不良反應(yīng)），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始怡可安治療前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)并進行糾正。治療開始后監(jiān)測體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在使用包括怡可安在內(nèi)的鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑進行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用怡可安的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。怡可安不適用于1型糖尿病患者的治療。 對于使用怡可安治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應(yīng)評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在與怡可安有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應(yīng)停用怡可安并對患者進行評估，并且應(yīng)立即進行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報告，特別是1型糖尿病患者的報告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預(yù)期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術(shù)史）和酒精濫用。 在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用怡可安治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，必要時暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 怡可安可導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少（參見注意事項）。在接受怡可安的患者中，有急性腎損傷的上市后報告，其中一些患者需要住院和透析；一些報告中患者的年齡小于65歲。 在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停怡可安治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用怡可安并采取相應(yīng)治療。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始怡可安治療后，患者可能會出現(xiàn)腎功能異常（參見不良反應(yīng)）。在開始怡可安治療前，應(yīng)評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進行更頻繁的腎功能監(jiān)測。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 怡可安可能導(dǎo)致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學(xué)情況導(dǎo)致易患高鉀血癥的患者，在開始怡可安治療后，定期監(jiān)測其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在使用包括怡可安在內(nèi)的SGLT2抑制劑進行治療的患者中已有嚴(yán)重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進行治療可增加尿路感染風(fēng)險。應(yīng)評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應(yīng)立即給予治療（參見不良反應(yīng)）。 低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當(dāng)與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時，怡可安可能增加低血糖風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。因此，當(dāng)與怡可安聯(lián)合用藥時，應(yīng)考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風(fēng)險。 生殖器真菌感染 怡可安會增加生殖器真菌感染的風(fēng)險。有生殖器真菌感染史的患者或未進行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應(yīng)）。進行適當(dāng)監(jiān)測和治療。 過敏反應(yīng) 接受怡可安治療的患者中，有過敏反應(yīng)（包括血管性水腫和過敏反應(yīng)）的報告；這些反應(yīng)通常發(fā)生在開始怡可安治療后的幾個小時至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用怡可安，給予治療并進行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退(參見不良反應(yīng)、禁忌)。 骨折 鑒于在使用怡可安的患者中曾觀察到骨折風(fēng)險增加，且最早在開始治療12周后即發(fā)生，故在開始怡可安治療前，應(yīng)考慮可增加骨折風(fēng)險的因素（參見不良反應(yīng)）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 怡可安治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高（參見不良反應(yīng)）。開始怡可安治療后，應(yīng)監(jiān)測LDL-C水平，在適當(dāng)?shù)臅r候給予治療。 大血管病變結(jié)局 尚無明確I臨床研究證據(jù)證明怡可安能夠降低大血管病變風(fēng)險。 請置于兒童不宜拿到處。